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Vesikeltransport

Bearbeitet von: Annette Hille-Rehfeld   

Zellulärer Mechanismus für den Materialaustausch zwischen Zellkompartimenten oder zwischen Zellen und ihrer Umgebung im Rahmen der Sekretion bzw. Endocytose. Die Transportfracht, vorwiegend Proteine und Lipide, wird dafür in speziellen Domänen der Donormembran angereichert, die sich als membranumgrenzte Bläschen abschnüren. Diese Transportvesikel wandern entlang von Cytoskelett-Strukturen an ihren Bestimmungsort und liefern die Transportfracht durch Fusion mit der Zielmembran aus. Die Erkennung der Zielmembran (Adressierung) vermitteln spezifische membranassoziierte Proteine der Transportvesikel, die mit der Zielmembran in Wechselwirkung treten.

Für grundlegende Beiträge zur Aufklärung der Mechanismen des Vesikeltransports wurden James E. Rothman, Randy W. Schekman und Thomas C. Südhof im Jahr 2013 mit dem Nobelpreis für Physiologie ausgezeichnet.

Selektion der Transportfracht:

Lösliche Transportfracht bindet in der Regel an spezifische Rezeptorproteine. Vom Liganden induzierte Aggregation dieser Rezeptoren oder die Bindung von Komponenten der Vesikelhülle an ihre cytoplasmatische Domäne führt zur Segregation der Transportfracht vom übrigen Inhalt der Donormembran. Für einige Rezeptoren wird eine von der Ligandbindung unabhängige Anreicherung in Membrandomänen mit spezieller Lipid-Zusammensetzung (sogenannte lipid rafts) postuliert[1].

Sortierungsmotive in der cytoplasmatischen Domäne von Rezeptoren sowie zum Transport bestimmten Membranproteinen vermitteln die Bindung von Komponenten der Vesikelhülle (Coat), der sogenannten Adapter-Proteine, an die Donormembran. Dabei handelt es sich entweder um lineare Motive innerhalb der Aminosäure-Sequenz [KDEL (Lys–Asp–Glu–Leu) für die Rückführung vom Golgi-Apparat zum Endoplasmatischen Retikulum[2], Tyrosin- und/oder Phenylalanin-haltige Motive bzw. Di-Leucin-haltige Motive bei der Endocytose[3] und Di-Lysin-haltige Motive beim retrograden Transport im Golgi-Apparat[4]], posttranslationale Modifizierungen (Phosphorylierung, Ubiquitinierung bei der Endocytose[3]) oder Sekundärstrukturen.

Die physiologischen Funktionen einzelner Sortierungsmotive sind redundant: Tyrosin-haltige Sortierungssignale beispielsweise vermitteln durch Bindung des Adaptin AP2 an der Plasmamembran die Clathrin-vermittelte Endocytose und durch Bindung des Adaptin AP1B an Endosomen die basolaterale Sortierung in polaren Zellen. Entsprechendes gilt für die Bindungseigenschaften von Adapterproteinen: Das Adaptin AP2 erkennt sowohl Tyrosin- als auch Di-Leucin-haltige Signale, die Adapter des COPI-Mantels (COP = coat protein subunits, siehe Coatomer) erkennen Di-Lysin-, Arginin- oder aromatische Aminosäuren enthaltende Motive[3].

Für die regulierte Sekretion bestimmte Proteine werden im trans-Golgi-Netzwerk durch Selbstaggregation angereichert. Diesen Prozess fördern das saure Milieu und lokal erhöhte Calcium-Konzentrationen[5].

Tabelle: Vesikeltransport: Adapterproteine und Selektion der Transportfracht.
TransportwegVesikeltypInitiatoren der VesikelbildungAdapterSortierungs-
signale*
Membran-
bindung
Selektion der Transport-
fracht
retrograder Transport durch den Golgi-ApparatCOPI[4]ARF1multiple Interaktionen mit COPI-Coatα-COP,
β'-COP
KDEL (Golgi → ER)
KK (Intra-Golgi)
ER → Golgi-ApparatCOPII[6]Sar1Sec23Sec24DxE (di-azidisches Sequenzmotiv)
Y (hydrophob, konformations-
spezifisch)
trans-Golgi-Netzwerk → 
Endosom
Clathrin-Coat[7]ARF1
Phosphatidylinositol-4-phosphat
Adaptin AP1Adaptin AP1LL (MPR**)[8]
EndocytoseClathrin-Coat[9]Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat (siehe Inositolphosphate)multiple Interaktionen mit Adaptin AP2Adaptin AP2Y
F
LL
Recycling vom EndosomRetromer[10,11]Phosphatidylinositol-3-phosphat (frühe Endosomen)
Rab7 (späte Endosomen)
Vps5p/SNX1/2
Vps17p/SNX5/6
Vps26
Vps29
Vps35
WLM (CIMPR)
FW (CDMPR)
FLM (Sortilin)
YLL (DMT1-II)
FANSHY (SORLA)

*lineare Aminosäure-Motive, dargestellt mit dem Einbuchstabencode, x = beliebige Aminosäure
**Abkürzungen: CDMPR = Kationen-abhängiger MPR, CIMPR = Kationen-unabhängiger MPR, DMT1 = divalenter Metallionen-Transporter-1, ER = Endoplasmatisches Retikulum, MPR = Mannose-6-phosphat-Rezeptor, SNX = Sorting Nexin, SORLA = sortilin-related receptor, Vps = vacuolar protein sorting

Vesikelbildung:

Bei der Bildung der Transportvesikel wölbt sich die mehr oder weniger flache Lipid-Membran des Donorkompartiments auf und die gebildete Knospe wird unter Energieverbrauch abgeschnürt. Die Krümmung der Membran wird gefördert durch

– eine asymmetrische Verteilung von Membranlipiden mit unterschiedlichem Raumbedarf der hydrophilen Kopfgruppe,

– einseitig in die Membran eintauchende Proteine (z. B. amphipathische Helix von Sar1, ARF1),

– membranassoziierte Proteine mit gebogenen Strukturelementen (β-Propeller, vgl. Faltblattstruktur, α-Solenoid, vgl. Helix, F-Bar-Domäne, z. B. bei Adaptinen des Clathrin-Coats, Sec13/31 des COPII-Coats, Sorting Nexine Vps5p/SNX1/2 und Vps17p/SNX5/6 des Retromer-Komplexes)

– und/oder Zugwirkungen des Cytoskeletts (siehe Abbildung 1)[12].

Abbildung 1: Molekulare Mechanismen der Membrankrümmung;  durch unterschiedlichen Raumbedarf von Lipiden;  durch einseitiges Eintauchen einer hydrophoben Domäne eines Membranproteins;  durch Insertion eines keilförmigen Transmembranproteins;  durch formgebende membranassoziierte Proteine (modifiziert nach Literatur).
Abbildung 1: Molekulare Mechanismen der Membrankrümmung; a: durch unterschiedlichen Raumbedarf von Lipiden; b: durch einseitiges Eintauchen einer hydrophoben Domäne eines Membranproteins; c: durch Insertion eines keilförmigen Transmembranproteins; d: durch formgebende membranassoziierte Proteine (modifiziert nach Literatur[12]).

Eingeleitet wird die Vesikelbildung häufig durch kleine GTP-bindende Proteine, deren Amino-terminale amphipathische Helix vom Cytosol her wie ein Keil in die Donormembran eintaucht. Neben dieser strukturgebenden Funktion fördern die GTP-bindenden Proteine das Ankoppeln der Adapter der Vesikelhülle an die Membran. Die Adapter können auch durch die Ausstattung der Donormembran mit spezifischen Phosphoinositiden rekrutiert werden.

Bei der Clathrin-vermittelten Endocytose wird die Membran durch das Zusammenwirken von Adaptern und akzessorischen membranassoziierten Proteinen (F-Bar-Domäne-Proteine, Epsin, Amphiphysin) gekrümmt. Das Abschnüren der Vesikel fördert Dynamin, das sich als helixförmiges Oligomer um den Hals der gebildeten Membranknospe legt und diesen unter Hydrolyse von GTP verengt[12].

Bei der Clathrin-unabhängigen Endocytose durch Caveolae (spezielle lipid rafts) wird die Krümmung unter anderem durch das Hüllprotein Caveolin1 gefördert, das mit einer Haarnadelstruktur asymmetrisch in die Membran eintaucht. Anschließend vermittelt eine mit Dynamin verwandte ATPase (EHD2) das Abschnüren des Vesikels[12,13].

Die Bildung der Transportvesikel für die Sekretion wird durch Actin-Filamente gefördert, indem sie die trans-Golgi-Zisternen abflachen und die für die Vesikelbildung notwendige Spannung erzeugen. Dafür lagert sich das periphere Membranprotein GOLPH3 an die mit Phosphatidylinositol-4-phosphat angereicherten Golgi-Membranen an und stellt über ein unkonventionelles Myosin, MYO18A, den Kontakt mit Actin-Filamenten her[14,15]. Die Vesikelbildung wird durch die Phosphatase SAC1 gehemmt, die Phosphatidylinositol-4-phosphat zu Phosphatidylinositol abbaut und so die Interaktion der Golgi-Zisternen mit den Actin-Filamenten schwächt. Wachstumsfaktoren dagegen fördern die Bildung der Transportvesikel, indem sie den retrograden Transport von SAC1 in das Endoplasmatische Retikulum induzieren und so den Abbau von Phosphatidylinositol-4-phosphat verhindern[16].

Transport:

Der schnelle, gerichtete Transport der Vesikel zum Zielkompartiment verläuft entlang der Schienen des Cytoskeletts und wird unter Hydrolyse von ATP durch Motorproteine (siehe molekulare Motoren) angetrieben.

Über große Distanzen bewegen sich die Vesikel entlang von Mikrotubuli. Die jeweilige Transportrichtung bestimmen die Motorproteine: Dynein vermittelt den Transport zum Minus-Ende der Mikrotubuli, in der Regel zum Zentrum der Zelle, bzw. Kinesin zum Plus-Ende, in der Regel zur Peripherie. Beim axonalen Transport in Nervenzellen können für die Sekretion bestimmte Vesikel so Distanzen bis zu einem Meter zurücklegen, mit Geschwindigkeiten von bis zu 0,4 m pro Tag[17]. Welches Motorprotein an ein Vesikel bindet, bestimmen mit den Vesikeln assoziierte Adapter, entweder Komponenten der Vesikelhülle, Rab-Proteine (siehe kleine GTP-bindende Proteine) oder zusätzliche Proteinkomplexe. Als molekulare Schalter steuern diese die Bindung oder Ablösung der Motorproteine. Der Schaltvorgang basiert entweder auf reversiblen Modifizierungen der Adapter, beispielsweise Phosphorylierung, oder der Beladung der Rab-Proteine mit GTP bzw. GDP[18]. Die Aktivität der Motorproteine sowie ihre Wechselwirkungen mit Vesikeln und Cytoskelett werden weiterhin durch Eigenschaften der Mikrotubuli bestimmt, z. B. durch die spezielle Zusammensetzung von Subpopulationen der Mikrotubuli aus Isoformen des Tubulins, deren reversible posttranslationale Modifizierungen (siehe auch Tubulin-Code) oder durch Mikrotubuli-assoziierte Proteine. Indem als Bündel organisierte Mikrotubuli aneinander entlang gleiten, können mit ihnen verbundene Vesikel auch indirekt bewegt werden[19].

Der Transport entlang von Actin-Filamenten des kortikalen Cytoskeletts überbrückt kürzere Distanzen, z. B. im Zusammenhang mit der Sekretion, der Wanderung von Melanosomen oder Pigmentgranula von Photorezeptor-Zellen. Dabei wirken unkonventionelle Myosine als Motorproteine, vor allem Myosin V[20,21].

Bestimmte Transportprozesse nutzen beide Typen von Cytoskelett-Elementen. So steigen Endocytose-Vesikel, deren Bildung durch die Zugwirkung von Actin-Filamenten gefördert werden kann, für den Transport zum frühen Endosom auf Mikrotubuli um[22].

Uncoating:

Die Hülle der Transportvesikel wird unter Energieverbrauch abgelöst. Bei der Clathrin-vermittelten Endocytose geschieht das durch Zusammenwirken des Chaperons Hsc70 (sogenannte uncoating ATPase) mit der J-Domäne-Kinase in Nervenzellen bzw. mit deren ubiquitärem Paralog Auxilin2 (Cyclin-G-assoziierte Kinase, GAK)[13].

Abbildung 2: Modell der Bildung und Fusion von Transportvesikel am Beispiel des Transports in COPI-beschichteten Vesikeln zwischen Golgi-Zisternen: An der Donormembran fördern Rab-Proteine () die Krümmung der Membran und die Bildung des COPI-Coats. Während des Transports zur Zielmembran entfernen Chaperone die Proteine der Vesikelhülle (Uncoating). Tethering-Faktoren wie die Golgine vermitteln den ersten Kontakt mit der Zielmembran. Durch Wechselwirkung mit Rab-Proteinen der Vesikel werden die Transportvesikel zur Zielmembran gezogen und weitere Protein-Protein-Interaktionen eingeleitet. Die Ausbildung des v-SNARE/t-SNARE-Komplexes (siehe auch ) führt zur Fusion; COG = conserved oligomeric Golgi (modifiziert nach Literatur).
Abbildung 2: Modell der Bildung und Fusion von Transportvesikel am Beispiel des Transports in COPI-beschichteten Vesikeln zwischen Golgi-Zisternen: An der Donormembran fördern Rab-Proteine (kleine GTP-bindende Proteine) die Krümmung der Membran und die Bildung des COPI-Coats. Während des Transports zur Zielmembran entfernen Chaperone die Proteine der Vesikelhülle (Uncoating). Tethering-Faktoren wie die Golgine vermitteln den ersten Kontakt mit der Zielmembran. Durch Wechselwirkung mit Rab-Proteinen der Vesikel werden die Transportvesikel zur Zielmembran gezogen und weitere Protein-Protein-Interaktionen eingeleitet. Die Ausbildung des v-SNARE/t-SNARE-Komplexes (siehe auch Exocytose) führt zur Fusion; COG = conserved oligomeric Golgi (modifiziert nach Literatur[23]).

Zielsteuerung und Fusion:

Die Adressierung an die Zielmembran wird eingeleitet durch einen Erkennungsprozess auf weite Distanz, das sogenannte Tethering. Dabei basiert die Spezifität auf der individuellen Ausstattung der Zielmembran mit unterschiedlichen Tethering-Proteinen. An die Tethering-Proteine gebundene Rab-Proteine vermitteln die Annäherung des Vesikels an die Zielmembran[23].

Die Tethering-Proteine des Endoplasmatischen Retikulum (DSL1), der Endosomen (CORVET, HOPS), der Plasmamembran (Exocyst), COG und TRAPP im Golgi-Apparat sowie GARP am trans-Golgi-Netzwerk bilden aus mehreren Untereinheiten zusammengesetzte, fingerförmige Strukturen. Weitere Tethering-Faktoren des Golgi-Apparats, die Golgine, sind Homodimere mit einer langgestreckten, tentakelartigen Coiled-coil-Struktur von mehr als 100 nm Länge. Auf ihrer spezifischen Lokalisation in Subdomänen des Golgi-Apparats basiert die selektive Ankopplung von Vesikeln unterschiedlicher Herkunft[23,24].

Eine zweite Ebene der Spezifität bei der Adressierung der Transportfracht vermittelt die SNARE-Proteinfamilie (SNARE = soluble N-ethylmaleimide-sensitive factor attachment protein receptor) durch spezifische Interaktion der v-SNARE-Proteine der Vesikelmembran mit t-SNARE-Proteinen der Zielmembran. Dabei legen sich vier amphipathische α-Helices der SNARE-Proteine von Vesikel- und Zielmembran zu einem verdrillten Bündel zusammen, dem SNARE-Komplex. Die Positionierung der Helices innerhalb des Bündels wird durch Wasserstoff-Brücken zwischen je einem Arginin- oder Glutamin-Baustein in der Mitte jeder α-Helix bestimmt, auf denen eine alternative Klassifizierung der SNARE-Proteine basiert (R-SNARE, Q-SNARE). Der SNARE-Komplex wird schrittweise, beginnend am Amino-Terminus gebildet. Die dabei entwickelte Zugkraft überwindet die elektrostatische Abstoßung der Phospholipid-Membranen und leitet ihre Annäherung und Fusion ein. Dieses Modell der durch SNARE-Proteine vermittelten Membranfusion nach dem Reißverschlussprinzip wurde im Zusammenhang mit der Exocytose synaptischer Vesikel entwickelt und gilt als Standard für andere Transportprozesse innerhalb der Zelle. Nach der Fusion löst das Chaperon NSF (N-ethylmaleimide-sensitive factor) assistiert durch SNAP (soluble NSF attachment protein) den äußerst stabilen SNARE-Komplex unter ATP-Verbrauch auf. Um die SNARE-Proteine für weitere Fusionsschritte wiederzuverwenden, werden die v-SNARE-Proteine anschließend zur Donormembran zurücktransportiert[24]. Für die Membranfusion sind weiterhin Proteine der Munc-Familie essentiell, die mit dem SNARE-Komplex interagieren[25]. Zu möglichen Wechselwirkungen zwischen Tethering-Faktoren und SNARE-Proteinen siehe Literatur[24].

Für die regulierte Sekretion bildet sich unter Beteiligung der akzessorischen Proteine Complexin und Synaptotagmin zunächst ein unvollständig assemblierter SNARE-Komplex, der die Transportvesikel fusionsbereit an die Plasmamembran koppelt. Complexin ist für die Ausbildung dieser Vorstufe des SNARE-Komplexes essentiell, blockiert aber die für die Fusion wichtigen Interaktionen. Die Synaptotagmine fungieren als Calcium-Sensoren bzw. molekulare Schalter. Strömt auf einen Stimulus hin Calcium in die Zelle, verdrängen sie Complexin aus dem SNARE-Komplex und geben den Weg frei für die vollständige Ausbildung des Helixbündels und damit für die Fusion[25,26].

Abbildung 3: Vereinfachtes Schema der durch Calcium gesteuerten Vesikelfusion bei der regulierten Sekretion: An der Zielmembran, der Plasmamembran, bilden -1 und SNAP-25 den Akzeptorkomplex (t-SNARE), dessen Interaktion mit dem v-SNARE Synaptobrevin das Andocken der Vesikel vermittelt. Gefördert durch die akzessorischen Proteine Complexin und Synaptotagmin bildet sich ein unvollständig assemblierter SNARE-Komplex (-Komplex), der das Vesikel fusionsbereit an die Plasmamembran koppelt. Die durch Calcium ausgelöste vollständige Assemblierung der SNARE-Komplexe führt zur Fusion und überführt das im Komplex gebundene v-SNARE in die Plasmamembran (-Komplex). Der -Komplex dissoziiert unter der Chaperon-Wirkung des NSF (); vergrößerter, fester -Komplex () [modifiziert nach Literatur () und Literatur ()].
Abbildung 3: Vereinfachtes Schema der durch Calcium gesteuerten Vesikelfusion bei der regulierten Sekretion: An der Zielmembran, der Plasmamembran, bilden Syntaxin-1 und SNAP-25 den Akzeptorkomplex (t-SNARE), dessen Interaktion mit dem v-SNARE Synaptobrevin das Andocken der Vesikel vermittelt. Gefördert durch die akzessorischen Proteine Complexin und Synaptotagmin bildet sich ein unvollständig assemblierter SNARE-Komplex (trans-Komplex), der das Vesikel fusionsbereit an die Plasmamembran koppelt. Die durch Calcium ausgelöste vollständige Assemblierung der SNARE-Komplexe führt zur Fusion und überführt das im Komplex gebundene v-SNARE in die Plasmamembran (cis-Komplex). Der cis-Komplex dissoziiert unter der Chaperon-Wirkung des NSF (a); vergrößerter, fester trans-Komplex (b) [modifiziert nach Literatur[27] (a) und Literatur[28] (b)].
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