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Geruchs- und Geschmacksrezeptoren

Bearbeitet von: Annette Hille-Rehfeld   

Geruchs- und Geschmacksrezeptoren sind Chemorezeptoren, die an der Wahrnehmung von Riechstoffen und Geschmacksstoffen, auch von Pheromonen, beteiligt sind.

Die Geruchs- und Geschmacksrezeptoren der Wirbeltiere sind überwiegend G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, seltener Liganden-gesteuerte Ionenkanäle.

Die Geruchs- und Geschmacksrezeptoren der Insekten haben sich in der Evolution unabhängig von denen der Wirbeltiere entwickelt. Sie besitzen wie diese sieben Transmembrandomänen, unterscheiden sich aber bezüglich der Orientierung in der Membran und der Signaltransduktion.

Bei Säugetieren werden Geruchs- und Geschmacksrezeptoren auch außerhalb von Nase und Zunge exprimiert und nehmen dort regulatorische Funktionen wahr.

Geruchsrezeptoren der Wirbeltiere:

Die Geruchsrezeptoren (olfaktorische Rezeptoren) der Wirbeltiere haben während der Evolution der Tetrapoden eine besonders starke Diversifizierung erfahren, vor allem die G-Protein-gekoppelten Odorant-Rezeptoren (OR) und Vomeronasal-Rezeptoren (V1R und V2R) der Säugetiere. Zur Bedeutung der G-Protein-gekoppelten TAAR-Rezeptoren (trace amine-associated receptors) und Formylpeptid-Rezeptoren (FPR) sowie der Membranguanylat-Cyclase GC-D (ein Typ-I-Transmembranprotein mit nur einer Transmembrandomäne) als Geruchsrezeptoren der Säugetiere siehe Literatur[1].

Odorant-Rezeptoren werden vor allem im Epithel der Nasenschleimhaut, dem Hauptorgan der Geruchswahrnehmung exprimiert. Die Rezeptoren des Vomeronasal-Organs perzeptieren Pheromone. Dazu zählen bei Nagetieren beispielsweise Proteine aus dem Urin, aber auch andere Signale, die der interspezifischen chemischen Kommunikation dienen. Der Mensch besitzt zwar kein funktionelles Vomeronasal-Organ, exprimiert aber fünf V1R-Gene im Riechepithel[2].

Die Odorant-Rezeptoren stellen mit mehreren hundert Vertretern die größte bekannte Genfamilie. Für ihre Entdeckung und Charakterisierung wurde Linda Buck und Richard Axel im Jahr 2004 der Nobelpreis für Physiologie/Medizin verliehen. Mäuse besitzen ca. 1075 Gene für funktionsfähige Odorant-Rezeptoren und zusätzlich ca. 355 Pseudogene. Mit abnehmender Bedeutung des Geruchssinns steigt der Anteil der Pseudogene, bei Hominiden auf 50 %, bei Delphinen und Walen, die sich überwiegend akustisch orientieren, auf 70–80 %. Individuelle Unterschiede in der Geruchswahrnehmung beim Menschen beruhen auf der hohen Variabilität der Genfamilie in Form von Einzelnucleotid-Polymorphismen (SNP)[2,3].

Die Odorant-Rezeptoren liegen in der Membran von Cilien am Ende der Dendriten der olfaktorischen Neuronen. Jedes Neuron exprimiert nur ein Mitglied der Rezeptorfamilie[2,4]. Die Bindung des Riechstoffs an die Odorant-Rezeptoren aktiviert das für die olfaktorischen sensorischen Neuronen spezifische G-Protein Gαolf. Als erstes Glied der intrazellulären Signaltransduktion aktiviert Gαolf die Adenylat-Cyclase 3. Der resultierende Anstieg des cAMP-Spiegels führt zur Öffnung von durch cyclische Nucleotide regulierten Kationenkanälen (CNG cation channel; CNG = cyclic nucleotide-gated) und damit zur Depolarisation (siehe Abbildung 1)[2]. Zu weiteren Signaltransduktionskaskaden, die sekundäre Prozesse oder Adaptation vermitteln, siehe Literatur[4].

Abbildung 1: Bei der Signaltransduktion der olfaktorischen Rezeptoren der Wirbeltiere aktiviert das G-Protein G die Adenylat-Cyclase 3 (AC3) und cyclisches AMP (cAMP) steuert die Öffnung der durch cyclische Nucleotide regulierten Kationenkanäle (CNG); GPCR = G-Protein-gekoppelter Rezeptor (modifiziert nach Literatur).
Abbildung 1: Bei der Signaltransduktion der olfaktorischen Rezeptoren der Wirbeltiere aktiviert das G-Protein Gαolf die Adenylat-Cyclase 3 (AC3) und cyclisches AMP (cAMP) steuert die Öffnung der durch cyclische Nucleotide regulierten Kationenkanäle (CNG); GPCR = G-Protein-gekoppelter Rezeptor (modifiziert nach Literatur[5]).

Neben ihrer Funktion für die Perzeption der Riechstoffe wird den Odorant-Rezeptoren eine Kontrollfunktion bei der Ausbildung der axonalen Projektion zugeschrieben[6].

Geschmacksrezeptoren der Wirbeltiere:

Die Geschmacks-Rezeptoren der Wirbeltiere werden in Zellen der Mundhöhle, vor allem in den Geschmackspapillen der Zunge exprimiert. Die Wahrnehmung von süß (siehe süßer Geschmack), bitter (siehe bitterer Geschmack) und Umami basiert auf den G-Protein-gekoppelten Rezeptoren der T1R- und T2R-Familie.

Die heterodimeren T1R-Rezeptoren vermitteln die Perzeption von süß (T1R2/T1R3) und Umami (T1R1/T1R3). Die große extrazelluläre Domäne der Süßrezeptoren enthält mehrere distinkte Bindungsstellen für Zucker und andere süß schmeckendes Substanzen (Zuckeralkohole, Süßstoffe, die Proteine Monellin und Brazzein). Der Umami-Rezeptor vermittelt den Geschmack von Glutamat vor allem in Gegenwart von 5′-Inosinmonophosphat. Weiterhin wird metabotropen Glutamat-Rezeptoren (mGluR4 und mGluR1), ebenfalls G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, ein Beitrag zum Umami-Geschmack zugeschrieben[7-9].

Ca. 30 T2R-Rezeptoren perzeptieren Bitterstoffe. Diese erkennen entweder hochselektiv nur einen oder breitbandig mehrere Bitterstoffe. Umgekehrt binden bestimmte Bitterstoffe entweder nur einen (z. B. Paracetamol) oder mehrere Rezeptoren (z. B. Chinin beim Menschen neun). Geschmackszellen können mehrere Bitterrezeptoren exprimieren und reagieren daher wenig selektiv. Die individuell unterschiedliche Wahrnehmung von Bitterstoffen wird auf genetische Variabilität der T2R-Familie zurückgeführt[10], z. B. die Wahrnehmung der Phenylthioharnstoffe aus Kohl auf unterschiedliche Allele des Gens für den Bitterrezeptor T2R38. Ein Allel des Bitterrezeptors T2R16, das hochsensitive Perzeption der cyanogenen Glycoside aus bitteren Mandeln vermittelt, unterliegt positivem Selektionsdruck in der Evolution[7-9].

Die Signaltransduktion durch die T1R- und T2R-Rezeptoren vermittelt das trimere G-Protein mit den Untereinheiten Gαgus (Gustducin), Gβ3 und Gγ13. Nach Bindung des Geschmacksstoffs dissoziiert das Gβ3/Gγ13-Dimer von der Membran und aktiviert die Phospholipase PLCβ2, die Inositol-1,4,5-trisphosphat (IP3, siehe Inositolphosphate) als second messenger freisetzt. In der Folge führt die Aktivierung des IP3-Rezeptors 3 zur Mobilisierung von Calcium aus intrazellulären Speichern und damit zur Öffnung von TRPM5-Kanälen (transient receptor potential channel der Melastatin-Unterfamilie), d. h. zur Depolarisation[9].

Abbildung 2: Bei der G-Protein-gekoppelten Signaltransduktion der Geschmacksrezeptoren der Wirbeltiere aktiviert das G/G-Dimer die Bildung von Inositol-1,4,5-trisphosphat (IP) durch die  PLC2 und damit die Mobilisierung von intrazellulär gespeichertem Calcium über den IP-Rezeptor 3 (IPR3). Gleichzeitig aktiviert G die Phosphodiesterase PDE und setzt damit die Hemmung des IP-Rezeptors durch cyclisches AMP (cAMP) bzw. die  (PKA) außer Kraft. Die durch Calcium gesteuerte Öffnung der TRPM5-Kanäle führt zur Depolarisation und zur Freisetzung des Neurotransmitters ATP durch den spannungsgesteuerten Ionenkanal CALHM1 (modifiziert nach Literatur).
Abbildung 2: Bei der G-Protein-gekoppelten Signaltransduktion der Geschmacksrezeptoren der Wirbeltiere aktiviert das Gβ/Gγ-Dimer die Bildung von Inositol-1,4,5-trisphosphat (IP3) durch die Phospholipase PLCβ2 und damit die Mobilisierung von intrazellulär gespeichertem Calcium über den IP3-Rezeptor 3 (IP3R3). Gleichzeitig aktiviert Gαgus die Phosphodiesterase PDE und setzt damit die Hemmung des IP3-Rezeptors durch cyclisches AMP (cAMP) bzw. die Protein-Kinase A (PKA) außer Kraft. Die durch Calcium gesteuerte Öffnung der TRPM5-Kanäle führt zur Depolarisation und zur Freisetzung des Neurotransmitters ATP durch den spannungsgesteuerten Ionenkanal CALHM1 (modifiziert nach Literatur[11]).

Die Perzeption des sauren und salzigen Geschmacks wird Ionenkanälen zugeschrieben, deren Identität noch nicht abschließend geklärt ist. Für den Geschmack von Fett wird neben der Konsistenz eine modulierende Rolle von Fettsäuren auf Kationenkanäle diskutiert[7].

Die Rezeptoren für den scharfen Geschmack (siehe Geschmacksschärfe) sind Nozizeptoren, TRPV1 (siehe TRPV) für Chili, Pfeffer und Ingwer sowie TRPA1 für Knoblauch und Meerrettich. Den frischen Geschmack von Minze (Menthol) vermittelt vor allem der Kälterezeptor TRPM8. Diese Ionenkanäle der TRP-Familie sind keine Geschmacksrezeptoren im eigentlichen Sinn, ihre Aktivierung durch Gewürzstoffe ist eine Chemästhesie[12].

Geruchs- und Geschmacksrezeptoren der Insekten:

Die Geruchs- und Geschmacksrezeptoren der Insekten sind überwiegend Membranproteine mit sieben Transmembrandomänen, zeigen aber keine Sequenzhomologie zu den Chemorezeptoren der Wirbeltiere und Nematoden. Im Vergleich zu den G-Protein-gekoppelten Rezeptoren ist ihre Orientierung in der Membran invers (der Amino-Terminus liegt intrazellulär, der Carboxy-Terminus extrazellulär) und sie fungieren als heteromere Liganden-gesteuerte Ionenkanäle. Eine zusätzliche Beteiligung von G-Proteinen wird kontrovers diskutiert[13].

Das Repertoire der olfaktorischen Rezeptoren ist vor allem bei der Taufliege Drosophila melanogaster eingehend untersucht und umfasst im Wesentlichen zwei unterschiedliche Gruppen von Rezeptorproteinen: die Odorant-Rezeptoren (OR) und ionotropen Rezeptoren (IR)[14]. Von den 62 Odorant-Rezeptoren der Taufliege sind zwei das Ergebnis von alternativem Spleißen. Die Anzahl der Odorant-Rezeptoren variiert stark zwischen Insektenspezies[15]. Pheromon-Rezeptoren sind spezialisierte Odorant-Rezeptoren. Die Spezifität der olfaktorischen Rezeptoren von Insekten reicht von hochselektiver Unterscheidung von Stereoisomeren bei der Pheromon-Perzeption bis zu breitbandiger Bindung mehrerer Riechstoffe[2].

Die olfaktorischen Rezeptoren werden bei Drosophila in Neuronen des dritten Antennensegments und des Maxillarpalpus exprimiert, deren dendritischen Fortsätze in chemosensorischen Sensillen endigen. Als Heteromere mit dem bei Insekten konservierten Corezeptor Orco, der ebenfalls zu den 7-Transmembrandomänen-Rezeptoren gehört, bilden die Odorant-Rezeptoren Liganden-gesteuerte unselektive Kationenkanäle. Auch bei den ionotropen Rezeptoren wird die Bildung von Heteromeren angenommen[13]. Im Gegensatz zu den olfaktorisch sensorischen Neuronen der Wirbeltiere können bei Drosophila mehrere Typen olfaktorischer Rezeptoren in einer Zelle exprimiert werden. Zusätzliche Riechstoffe bindende Proteine (OBP = odorant binding proteins), die in der Lymphe zwischen Neuron und Cuticula zirkulieren, erhöhen die Sensitivität der Rezeptoren. Ihr Wirkmechanismus im Zusammenhang mit Pheromon-degradierenden Enzymen, der Löslichkeit lipophiler Riechstoffe und der Aktivierung des Rezeptors wird kontrovers diskutiert[14,16].

Abbildung 3: Die olfaktorischen Rezeptoren (OR) der Insekten bilden Heteromere mit dem Corezeptor Orco und fungieren als Liganden-gesteuerte unselektive Kationenkanäle; OBP = Odorant-bindendes Protein (modifiziert nach Literatur).
Abbildung 3: Die olfaktorischen Rezeptoren (OR) der Insekten bilden Heteromere mit dem Corezeptor Orco und fungieren als Liganden-gesteuerte unselektive Kationenkanäle; OBP = Odorant-bindendes Protein (modifiziert nach Literatur[13]).

Die Geschmacksrezeptoren von Drosophila liegen in Sensillen auf Proboscis, Beinen, Flügeln und der Vaginalplatte. Es wurden 68 Geschmacksrezeptoren identifiziert, bei denen es sich um 7-Transmembrandomänen-Rezeptoren handelt. Daneben sind auch ionotrope Rezeptoren (IR) und transient receptor potential channel (TRP) an der Geschmackswahrnehmung beteiligt[16,17].

Geruchs- und Geschmacksrezeptoren außerhalb der Sinnesorgane:

Namensgebend für die Geruchs- und Geschmacksrezeptoren war ihre Entdeckung und Charakterisierung im Zusammenhang mit den Sinneswahrnehmungen. Dessen ungeachtet weist ihre Expression außerhalb der Sinnesorgane – z. B. im Gehirn, in den Atemwegen, im Verdauungstrakt oder in der Niere der Säugetiere – auf zusätzliche regulatorische Funktionen. Süß- und Umami-Rezeptoren im Hypothalamus sind als Nährstoffsensoren an der Regulation der Nahrungsaufnahme beteiligt[18]. Bitterrezeptoren in der Magenschleimhaut fördern die Magensäuresekretion durch direkte Aktivierung der Protonen-ATPase in Parietal-Zellen[19]. Bitterrezeptoren in den Schleimhäuten der Atemwege regulieren die glatte Muskulatur der Atemwege[20] und aktivieren, angeregt durch Botenstoffe des quorum sensing von Bakterien, die angeborene Immunantwort[11]. Olfaktorische Rezeptoren in der Niere sind an der Regulation des Blutdrucks beteiligt[21].

Literatur: 
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[6] Movahedi, K.; Grosmaitre, X.; Feinstein, P., Open Biol., (2016) 6, 160018; https://doi.org/10.1098/rsob.160018 [Prüfdatum 24.10.2018]
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[10] Roudnitzky, N.; Behrens, M.; Engel, A.; Kohl, S.; Thalmann, S.; Hübner, S.; Lossow, K.; Wooding, S. P.; Meyerhof, W., PLoS Genet., (2015) 11, e1005530; https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1005530 [Prüfdatum 24.10.2018]
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[21] Kalbe, B.; Schlimm, M.; Wojcik, S.; Philippou, S.; Maßberg, D.; Jansen, F.; Scholz, P.; Luebbert, H.; Ubrig, B.; Osterloh, S.; Hatt, H., Arch. Biochem. Biophys., (2016) 610, 8–15; https://doi.org/10.1016/j.abb.2016.09.017 [Prüfdatum 24.10.2018]
Übersetzungen:
Etaste- and olfactory receptors
Frécepteurs gustatifs et olfactifs
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