dcsimg Aldose-Reduktase-Inhibitoren - RÖMPP, Thieme

Aldose-Reduktase-Inhibitoren

Bearbeitet von: Thomas Kolter   

Aldose-Reduktase-Inhibitoren (vgl. Aldose-Reduktase und Enzyminhibitoren) werden zur Behandlung diabetischer Komplikationen untersucht.

Bedeutung:

Bei einem Überangebot an d-Glucose (Hyperglykämie) kommt es im Polyol-Weg (siehe Abbildung 1) zu erhöhten Konzentrationen des wenig membrangängigen d-Glucitol (Sorbitol) sowie einem Mangel an NADPH und NAD+. Ein niedriges NADPH/NADP+-Verhältnis führt zu verminderten Glutathion-Spiegeln und dadurch zu vermehrtem oxidativem Stress und Entzündungserscheinungen[1]. Dies geschieht in der Retina, in der Niere und in Nervenzellen, von denen d-Glucose Insulin-unabhängig aufgenommen wird. Die Reaktionsprodukte der Aldose-Reduktase, die den geschwindigkeitsbestimmenden Schritt des Polyol-Wegs katalysiert, tragen zur Pathogenese von diabetischem, aber auch dem seltenen galactosämischen Katarakt bei. Von der Hemmung der Aldose-Reduktase verspricht man sich eine Linderung verschiedener Begleiterscheinungen von Diabetes, insbesondere Kataraktbildung, Retinopathie und Neuropathie.

Abbildung 1: Reaktionen des Polyol-Wegs.
Abbildung 1: Reaktionen des Polyol-Wegs.

Klinisch untersuchte Aldose-Reduktase-Inhibitoren:

Abbildung 2: Strukturen einiger klinisch untersuchter Aldose-Reduktase-Inhibitoren.
Abbildung 2: Strukturen einiger klinisch untersuchter Aldose-Reduktase-Inhibitoren.
Tabelle 1: Klinisch untersuchte Aldose-Reduktase-Inhibitoren.
 AlrestatinBenurestatEpalrestat
SummenformelC14H9NO4C14H9NO4C9H9ClN2O3C9H9ClN2O3C15H13NO3S2C15H13NO3S2
Synonym2-(1,3-Dioxobenzo[de]isochinolin-2-yl)essigsäure4-Chlor-N-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]benzamid,
EU-2826
2-[(5Z)-5-[(E)-2-Methyl-3-phenylprop-2-enyliden]-4-oxo-2-sulfanyliden-1,3-thiazolidin-3-yl]essigsäure,
Kinedak,
Ono-2235
CAS® RN51411-04-238274-54-382159-09-9
relative Molmasse (Mr)255,23228,63319,39
Tabelle 2: Klinisch untersuchte Aldose-Reduktase-Inhibitoren.
 FidarestatImirestatLidorestat
SummenformelC12H10FN3O4C12H10FN3O4C15H8F2N2O2C15H8F2N2O2C18H11F3N2O2SC18H11F3N2O2S
Synonym(2S,4S)-6-Fluor-2′,5′-dioxospiro[2,3-dihydrochromen-4,4′-imidazolidin]-2-carboxamid,
SNK-860
2,7-Difluorspiro[fluoren-9,5′-imidazolidin]-2′,4′-dion,
Hoe-843,
AL-1576
2-{3-[(4,5,7-Trifluor-1,3-benzothiazol-2-yl)methyl]indol-1-yl}essigsäure,
IDD-676
HandelsnameAldos®  
CAS® RN136087-85-989391-50-4245116-90-9
relative Molmasse (Mr)279,23286,24376,35
Tabelle 3: Klinisch untersuchte Aldose-Reduktase-Inhibitoren.
 MinalrestatPonalrestatRisarestat
SummenformelC19H11BrF2N2O4C19H11BrF2N2O4C17H12BrFN2O3C17H12BrFN2O3C16H21NO4SC16H21NO4S
Synonym2-[(4-Brom-2-fluorphenyl)methyl]-6-fluorspiro[isochinolin-4,3′-pyrrolidin]-1,2′,3,5′-tetron,
WAY-ARI-509
2-{3-[(4-Brom-2-fluorphenyl)methyl]-4-oxophthalazin-1-yl}essigsäure,
Statil,
ICI-128436
5-(3-Ethoxy-4-pentoxyphenyl)-1,3-thiazolidin-2,4-dion,
CT 112
CAS® RN129688-50-272702-95-579714-31-1
relative Molmasse (Mr)449,21391,20323,41
Tabelle 4: Klinisch untersuchte Aldose-Reduktase-Inhibitoren.
 SorbinilTolrestatZenarestat
SummenformelC11H9FN2O3C11H9FN2O3C16H14F3NO3SC16H14F3NO3SC17H11BrClFN2O4C17H11BrClFN2O4
Synonym(4S)-6-Fluorspiro[2,3-dihydrochromen-4,5′-imidazolidin]-2′,4′-dion,
CP-45634
2-{[6-Methoxy-5-(trifluormethyl)naphthalin-1-carbothioyl]-methylamino}essigsäure,
AY-27773
2-{3-[(4-Brom-2-fluorphenyl)methyl]-7-chlor-2,4-dioxochinazolin-1-yl}essigsäure,
FR 74366,
FK-366
CAS® RN68367-52-282964-04-3112733-06-9
relative Molmasse (Mr)236,20357,35441,64

Die IC50-Werte von Alrestatin, Epalrestat und Sorbinil liegen im Bereich von 0,1–41 μm, der von Fidarestat bei 9 nm. Während Tierversuche mit Aldose-Reduktase-Inhibitoren vielversprechend verliefen, waren klinische Studien bislang weniger erfolgreich. Tolrestat war in verschiedenen Ländern zugelassen, wurde aber 1997 aufgrund von Lebertoxizität vom Markt genommen. Von den klinisch untersuchten Aldose-Reduktase-Inhibitoren ist Epalrestat unter anderem in Japan, China und Indien zur Behandlung diabetischer Neuropathie zugelassen. Weitere Aldose-Reduktase-Inhibitoren sind Ranirestat und Zopolrestat.

Unter anderem wirken auch Sulindac (Ki = 0,458 μm), einige seiner Metabolite (Sulfid: Ki = 0,300 μm, Sulfon: Ki = 0,434 μm), Tolmetin (IC50 = 2,39 μm) und Indometacin (IC50 = 9,28 μm) als Aldose-Reduktase-Inhibitoren (zum Vergleich Epalrestat: IC50 = 0,110 μm)[2].

Natürlich vorkommende Aldose-Reduktase-Inhibitoren:

Es wurden zahlreiche natürlich vorkommende Aldose-Reduktase-Inhibitoren beschrieben[3,4]. Dazu zählen unter anderem Berberin-Chlorid, -Sulfat und -Iodid (IC50 = 13,5–32,8 nm), die Protoberberin-Alkaloide Palmatin-Sulfat und -Chlorid (IC50 = 52 nm und 68 nm), Coptisin [IC50 = 140 bzw. 187 μm (Ratte bzw. human)] und Groenlandicin, Quercetin (IC50 = 2,5 μm, Butein (IC50 = 0,7 μm), Sulfuretin, Penta-O-galloyl-β-d-glucose (IC50 = 70 nm) und 4-(α-Rhamnopyranosyl)-ellagsäure (IC50 = 40 nm), Rhetsinin, Danshenol A, Tingenon (IC50 = 13 μm), Tingenin B (IC50 = 7 μm), Regeol A (IC50 = 30 μm), Triptocallin A (IC50 = 14 μm), die Myrciacitrine I–V, Isoaffinetin, Engeletin, Astilbin, 3′,4′-Dihydroxyflavon (IC50 = 0,37 μm), 3′,4′,7-Trihydroxyflavon (IC50 = 0,30 μm), Luteolin (IC50 = 0,45 μm), Luteolin-7-O-β-d-glucopyranosid (IC50 = 0,99 μm), Quercitrin (siehe Quercetin; IC50 = 0,18 μm), Guaijaverin (IC50 = 0,18 μm), Desmanthin-1 (IC50 = 0,082 μm), Emodin (IC50 = 16 μm), Aurantio-obtusin und Chryso-obtusin-2-O-β-d-glucosid sowie 1,3,4,6-Tetragalloylglucose und 1,2,3,4,6-Pentagalloylglucose (IC50 = 800 nm und 70 nm).

Literatur: 
[1] Srivastava, S. K. et al., Chem. Biol. Interact., (2011) 191, 330–338; https://doi.org/10.1016/j.cbi.2011.02.023 [Prüfdatum 02.12.2014]
[2] Zheng, X.; Zhang, L.; Zhai, J.; Chen, Y.; Luo, H.; Hu, X., FEBS Lett., (2012) 586, 55–59; https://doi.org/10.1016/j.febslet.2011.11.023 [Prüfdatum 02.12.2014]
[3] Brahmachari, G., In Bioactive Natural Products – Opportunities and Challenges in Medicinal Chemistry, Brahmachari, G., Hrsg.; World Scientific Publishing: Singapur, (2012), S. 519–600
[4] de la Fuente, J. A.; Manzanaro, S., Nat. Prod. Rep., (2003) 20, 243–251
Schemmel, K. E.; Padiyara, R. S.; D'Souza, J. J., J. Diabetes Complications, (2010) 24, 354–360; https://doi.org/10.1016/j.jdiacomp.2009.07.005 [Prüfdatum 02.12.2014]
Zhu, C., In Diabetes Mellitus – Insights and Perspectives, Oguntibeju, O., Hrsg.; Intech: Rijeka, Kroatien, (2013), S. 17–46; https://doi.org/10.5772/54642 [Prüfdatum 02.12.2014]
Übersetzungen:
Ealdose reductase inhibitors
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