Immunglobuline
(Gamma-Globuline; Abkürzung Ig). Immunglobuline sind Glycoproteine, die in Wirbeltieren als adaptive Komponente der humoralen Immunantwort von Plasmazellen (Immunsystem; B-Lymphocyten) sezerniert werden. Sie treten nicht nur als lösliche Antikörper auf, sondern sind in membrangebundener Form Bestandteil von B-Zell-Rezeptoren (siehe Abbildung 2 im Stichwort CD19).
Struktur
Immunglobuline sind heterotetramere Proteine, die aus zwei schweren (heavy; H) und zwei leichten (light; L) Ketten bestehen. Sie können jeweils in Antigen-bindende variable Regionen (V) und in konstante Regionen (C) unterteilt werden (Abbildung 1).
Abbildung 1: Zwei Darstellungen eines IgG-Moleküls[1]. Jedes IgG-Molekül besteht aus zwei identischen schweren und zwei identischen leichten Ketten. An die schweren Ketten sind Glycane gebunden. Die N-terminalen Regionen der schweren und leichten Ketten unterscheiden sind zwischen verschiedenen IgG-Molekülen in ihrer Sequenz; die anderen Bereiche sind konstant. Innerhalb der konstanten Region können mehrere konstante Domänen unterschieden werden. Konstante und variable Domänen von schwerer und leichter Kette werden üblicherweise mit CH, VH, CL und VL abgekürzt und konstante Domänen der schweren Kette vom N- zum C-Terminus durchnummeriert (CH1; CH2, usw.). hinge-Region = Gelenkregion. Intraketten-Disulfid-Brücken sind nicht dargestellt.
Je nach Identität der schweren Kette (α, γ, μ, δ, ε) werden Immunglobuline als IgA, IgG, IgM, IgD und IgE klassifiziert (Abbildung 2). Unter den leichten Ketten werden κ und λ unterschieden. Die Protein-Ketten sind kovalent durch Disulfid-Brücken und nichtkovalent durch Wasserstoff-Brückenbindung aneinandergebunden. Dabei enthält mit Ausnahme zirkulierender IgG4 jedes Immunglobulin-Molekül nur eine Art von Schwer- und Leichtkette. Leichte Ketten enthalten eine N-terminale variable und eine C-terminale konstante Domäne und schwere Ketten eine N-terminale variable und 3–4 konstante Domänen. Immunglobulin-Domänen dieser Art finden sich im menschlichen Genom in den über 700 verschiedenen Proteinen der Immunglobulin-Superfamilie.
Jede variable Region enthält drei hypervariable Bereiche (complementary determining regions[2]; CDRs, komplementaritätsbestimmende Region), die die Antigenspezifität determinieren (Antigen-Bindungsregion). Durch limitierte Proteolyse von IgG-Antikörpern mit Papain entstehen drei Antikörper-Fragmente, zwei identische antigenbindende Fab-Fragmente und ein konstantes Fc-Fragment. Als Bestandteil eines intakten Immunglobulins werden diese Bereiche Fab- und Fc-Region genannt. Sie determinieren die Antigenspezifität bzw. die Effektorfunktionen des Antikörpers.
Durch alternatives Spleißen ihrer RNA-Primärtranskripte können anstelle der löslichen Antikörper auch solche mit Transmembrandomäne (siehe Transmembranproteine) entstehen.
Klassifizierung
Die 5 Klassen der Immunglobuline des Menschen, IgG, IgM, IgA, IgE und IgD, unterscheiden sich in Struktur und funktionellen Eigenschaften (Abbildung 2 und Tabelle 1)[1].
Abbildung 2: Struktur von Antikörpern der humanen Immunglobulin-Klassen, im Falle von IgA und IgM der Protomere[1]. Die Identität der schweren Ketten wird durch kleine griechische Buchstaben spezifiziert. Verschiedene Antikörperklassen unterscheiden sich unter anderem in der Größe der konstanten Regionen ihrer schweren Ketten sowie den Positionen der Disulfid-Brücken und Glycane. IgG, IgA und IgD verfügen über eine Gelenkregion, die in IgM und IgE fehlt. In ihren membrangebundenen Formen liegen alle gezeigten Immunglobulin-Protomere monomer vor. Die löslichen, sekretierten Protomere von IgD, IgE und IgG sind immer monomer; IgA bildet sowohl Monomere als auch Dimere, seltener Trimere und Tetramere und IgM bildet Pentamere und Hexamere.
Immunglobuline der Klassen A, G, D und E enthalten zwei Antigen-Bindungsstellen und sind dementsprechend divalent; pentamere IgM-Moleküle sind formal decavalent; aufgrund sterischer Hinderung liegt ihre Valenz meist bei fünf. Dabei binden spezifische Paratope (Antigen-Bindungsregionen) auf dem Antikörper[2] jeweils ein Epitop des Antigens.
IgM und IgD stammen aus demselben Prä-mRNA-Transkript und werden beide auf der Oberfläche reifer B-Zellen (B-Lymphocyten) exprimiert.
(α1)2κ2, (α2)2κ2, (α1)2λ2 oder (α2)2λ2 (Monomer); | |||||
0,78–4,11 | |||||
*1U = 2,4 ng; **IgG2 wirkt als Opsonin in Gegenwart einer genetischen Variante des Fc-Rezeptors phagocytierender Zellen, die bei etwa 50 % von Kaukasier („caucasian“) gefunden wird. | |||||
IgA
IgA-Antikörper sind durch die Gegenwart einer α1- oder α2-Schwerkette definiert. Anders als die anderen Immunglobuline können ihre Protomere als Monomere, Dimere, Trimere und Multimere vorliegen. Wie bei IgM-Molekülen sind dabei Monomere durch eine 17,6 kDa schwere J-Kette aus 137 Aminosäure-Resten miteinander verbunden.
Sekretorische IgA-Antikörper enthalten zusätzlich als sogenannte sekretorische Komponente (secretory component) ein proteolytisches Spaltprodukt des Poly-Immunglobulin-Rezeptors PIGR von etwa 70 kDa. Dieser Rezeptor wird von Epithelzellen synthetisiert und ist für den IgA-Transport auf die Schleimhautoberfläche erforderlich. Er wird zusammen mit dem IgA abgespalten und schützt das IgA-Molekül vor proteolytischer Spaltung.
Abbildung 3: Struktur eines dimeren IgA-Moleküls[1]; J-Kette (J-chain: Joining-Kette). Die Monomere sind untereinander und mit der J-Kette kovalent durch Disulfid-Brücken verbunden. Nicht gezeigt ist die in sekretorischem IgA vorhandene sekretorische Komponente.
IgA ist als zweithäufigstes Immunglobulin nicht nur im Serum vorhanden, sondern kommt auch in vielen Körperflüssigkeiten und Sekreten vor. Im Gesamtorganismus ist es das Immunglobulin mit der höchsten Syntheserate (Tabelle 1). IgA-produzierende B-Lymphocyten des Knochenmarks bilden meist monomere IgA1 und solche der Schleimhäute meist oligomere IgA2. Sekretorisches IgA wird überwiegend von Mucosa-nahen IgA-B-Lymphocyten gebildet und ist weitgehend in Schleimhäuten lokalisiert, wo es als erste Verteidigungslinie gegen Krankheitserreger fungiert. Es ist der Antikörper, der in das Darmlumen sezerniert wird[3] und der Hauptantikörper anderer Sekrete einschließlich humaner Milch, Speichel, Schweiß und Tränen.
IgG
IgG-Antikörper (IgG1–IgG4) sind durch die Gegenwart einer γ-Schwerkette definiert. Sie werden bei der Primärantwort auf bakterielle oder virale Infektionen gebildet und werden als Zweitantikörper mit geringer zeitlicher Verzögerung nach den IgM sezerniert. IgG stellen 80 % der Immunglobuline im Serum dar (Tabelle 1). Wie alle Immunglobuline können sie auch mit Transmembrandomäne als Antigenrezeptor auf der Oberfläche von B-Lymphocyten vorkommen. Nach Zweitkontakt mit einem Antigen sind von B-Gedächtniszellen gebildete antigenspezifische IgG bereits nach Stunden nachweisbar.
Abbildung 4: Struktur der unterschiedlichen IgG-Subklassen[1]. Sie unterscheiden sich in Länge und Sequenz ihrer Gelenkstrukturen und der Anzahl ihrer Disulfid-Brücken.
Die vier IgG-Subklassen liegen im Serum in unterschiedlicher Konzentration vor (Tabelle 1) und unterscheiden sich in ihrer Struktur (Abbildung 4) und in ihren Effektorfunktionen[4]. Sie schützen den extravaskulären Raum vor Mikroorganismen und deren Toxinen. Zudem sind sie die einzigen Immunglobuline, die die Placenta durchqueren können. In der zweiten Hälfte der Schwangerschaft passieren IgG der Mutter die Placenta und schützen das Neugeborene in den ersten Lebenswochen vor Infektionen.
IgG4 wird wie die anderen Immunglobuline mit zwei identischen Antigen-Bindungsstellen synthetisiert. Im Blutkreislauf können sie eine der schweren und die daran gebundene leichte Kette austauschen und haben dadurch zwei unterschiedliche Antigen-Bindungsstellen.
IgM
IgM sind Immunglobuline, die durch die Gegenwart einer µ-Schwerkette definiert sind. In membranständiger Form liegen ihre Protomere monomer vor, als lösliche Antikörper sind sie pentamer oder hexamer. Sie sind die Primärantwort des erworbenen Immunsystems auf Erstinfektionen durch Bakterien und Viren und die ersten bei der B-Zell-Reifung nachweisbaren Immunglobuline. Ihre Hauptaufgabe besteht in der Agglutination der Erreger und der Komplement-Aktivierung. Aufgrund der hohen Zahl von Antigen-Bindungsstellen pro Molekül haben sie eine hohe Avidität für Antigene mit multiplen Epitopen. Ein einziges IgM-Molekül ist für die Komplementaktivierung ausreichend.
Abbildung 6: Struktur eines pentameren IgM-Moleküls. Die Monomere sind untereinander und mit der J-Kette (J-chain: Joining-Kette) kovalent durch Disulfid-Brücken verbunden. IgM kann auch Hexamere bilden, denen die J-Kette fehlt (nicht gezeigt).
IgD
IgD-Antikörper sind durch die Gegenwart einer δ-Schwerkette definiert. Sie dienen neben membrangebundenem IgM als Antigenrezeptoren von B-Zellen. Nach Antigenkontakt geht ihre Expression verloren und zu Plasmazellen reifende B-Lymphocyten bilden nach Klassenwechsel (class switch) IgM-Antikörper. Eine Ausnahme stellen IgD-bildende Plasmazellen dar, die in der nasalen Mucosa und in lymphatischen Geweben von Rachen und Kehlkopf lokalisiert sind. Ihre Serum-Konzentration ist sehr gering; die Funktion von Serum-IgD ist weitgehend unbekannt. Es erkennt lösliche Antigene wie Nahrungsmittel-Allergene und kann deren Immunogenität (siehe Antigene) dämpfen, indem es schützende humorale Reaktionen fördert und die IgE-vermittelte Degranulierung von Mastzellen und basophilen Granulocyten (siehe Leukocyten) einschränkt[5].
IgE
IgE-Antikörper sind durch die Gegenwart einer ε-Schwerkette definiert. Sie sind in Atemwegen, Verdauungstrakt und Lymphknoten als den Haupteintrittsorten für Fremdantigene lokalisiert. Ihre Funktion besteht in der Abwehr von Endoparasiten, daneben vermitteln sie auch Allergien. Dabei sind sie weitgehend über Fcε-Rezeptoren an die Oberfläche von basophilen Granulocyten (siehe Leukocyten) und Mastzellen gebunden, sodass Serum-IgE nur einen Bruchteil der Gesamtmenge an IgE darstellt. Bei Kontakt mit polyvalenten (großen) Fremdantigenen werden mucosa-assoziierte B-Lymphocyten zur Bildung von IgE angeregt. Bei Zweitkontakt mit polyvalenten Antigenen oder Allergenen vernetzen sie die Fcε-Rezeptoren auf Mastzellen und basophilen Granulocyten und lösen die Exocytose von Granula aus, deren Inhalt wie Histamin, Cytokinen und Eicosanoiden die Symptome von Entzündungen und Allergien vermitteln.
Immunglobulin-Klassen anderer Spezies
In anderen Wirbeltieren können Immunglobulin-Klassen anderer Struktur auftreten[6], darunter das IgY bei Vögeln und die Schwere-Ketten-Antikörper (HCAbs; heavy chain antibodies) bei Camelidae (Kamele) und IgNAR (immunoglobulin new antigen receptor) bei Knorpelfischen[6,7].
IgY ist das 180 kDa-Homolog des Säugetier-IgGs, enthält in der schweren Kette aber vier konstante Domänen. Anstelle einer Gelenkregion enthält es zwischen den konstanten Domänen CH1 und CH2 und CH2 bzw. CH3 der schweren Kette Prolin- und Glycin-reiche Bereiche, die eine gewisse Flexibilität gewährleisten[7]. Es kann leicht aus Hühnereiern gewonnen werden. IgY kommt auch in Amphibien und Reptilien vor und wird als ein evolutionäres Präprotein (Vorläuferprotein) von IgG und IgE angesehen.
Bei dem Säugetier-IgO von Schnabeltieren scheint es sich um ein evolutionäres Zwischenprodukt zwischen IgY und IgG/E zu handeln. Weitere Antikörper-Klassen beinhalten IgW von Knorpelfischen, IgT einiger Knochenfische und IgX und IgF von Amphibien.
Auch die Säugetier-Antikörper-Klassen können in anderen Spezies abweichende Strukturen zeigen. IgD-Moleküle z. B. von Schlangen enthalten elf, solche des Schnabeltiers zehn, die von Fröschen acht und die des Strauß sieben konstante Domänen. Zur Struktur dieser und weiterer Immunglobuline siehe Literatur[6].
Vorkommen in Milch
Immunglobuline können bei Säugetieren nach der Geburt über Kolostralmilch/Milch und den Darm in den Körper der Nachkommen gelangen. Dabei unterscheidet sich der Anteil an den Immunglobulin-Klassen in der Milch zwischen den Spezies.
So enthalten humanes Kolostrum und humane Milch zu etwa 90 % IgA[8], während in Kuhmilch (Tabelle 2) IgG1 dominiert[9]. Auch IgG-Antikörper aus Kuhmilch können im Menschen protektiv wirken[10].
Pathobiochemie
Bei einer seltenen Form von Gammopathie treten freie κ- und λ-Leichtketten der Immunglobuline im Plasma auf, werden zum Teil glomerulär filtriert und mit dem Urin als Bence-Jones-Proteine ausgeschieden. Bei Gammopathien kommt es durch die Proliferation von Plasmazellen zu einer Überproduktion von Immunglobulinen (Gamma-Globuline), die mitunter bei der Elektrophorese der Plasmaproteine auffällt.
Mit einer Frequenz von 1:600 ist ein IgA-Mangel das häufigste nachgewiesene Antikörper-Mangelsyndrom.
Literatur
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