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Remdesivir
Remdesivir ist ein Alaninester/Phosphoramidat-Prodrug (ProTide®; Pro-Tide = Akronym aus Prodrug und Nucleotide) der 5′-Phosphate von GS-441524 (Abbildung 1 und Tabelle 1a) mit breiter antiviraler Wirkung (siehe Virostatika).
Eigenschaften
Pharmakologische Wirkungen
Unter ProTide (ProTide®) versteht man ein Verfahren zur Optimierung der pharmakologischen Wirkung von Nucleosiden mit antiviraler oder Antitumorwirkung (siehe Abbildung 1 im Stichwort Acelarin®). Nach Beendigung der klinischen Entwicklung von GS-6620 (Abbildung 1 und Tabelle 1b) zur Behandlung von Hepatitis C (siehe Hepatitis-C-Virus) ist Remdesivir das zurzeit einzige C-glycosidische ProTide in klinischer Entwicklung. Zugelassene ProTides sind Sofosbuvir und Tenofovir-alafenamid.
Remdesivir zeigt ein breites Spektrum antiviraler Wirkung gegen RNA-Viren wie Arenaviren, Coronaviren und Filoviren. Es hemmt die Replikation von Ebola-Viren (EC50 = 0,06–0,14 μm), während sein Nucleosid-Metabolit (GS-441524; Abbildung 3) weit weniger aktiv ist (EC50 = 0,77–>20 μm)[3].
Abbildung 3: Metabolische Aktivierung von Remdesivir zum Nucleosid-Monophosphat und Nucleosid-Triphosphat. In Rhesusaffen hat Remdesivir (intravenös; 10 mg/kg) eine kurze Halbwertszeit (T1/2 = 0,39 h) und wird dabei unter Hydrolyse beider Ester-Bindungen in den gezeigten Alanin-Metaboliten überführt. Dieses wird zum Triphosphat phosphoryliert (T1/2 = 14 h)[3].
In vitro ist Remdesivir wirksam gegen RSV (respiratory syncytial virus; EC50 = 0,019 μm), JUNV (Junin-Virus; EC50 = 0,47 μm), LASV (Lassafieber-Virus; EC50 = 1,48 μm) und MERS-Coronavirus (Middle East respiratory syndrome coronavirus; EC50 = 0,34 μm), nicht aber gegen CHIV (Chikungunya-Virus), VEEV (Venezuelan equine encephalitis virus) und HIV-1 (EC50 jeweils >20 μm)[3].
Bei niedriger Toxizität hemmt Remdesivir die Replikation der SARS-Coronaviren (IC50 = 0,069 μm) und der MERS-Coronaviren (IC50 = 0,074 μm) in primären humanen Epithelzellen der Atemwege[4]. Es ist breit wirksam gegen zwischen Tier und Mensch übertragene Coronaviren[4,5]. Remdesivir ist auch antiviral wirksam gegen den Coronavirus SARS-CoV-2 (dem Erreger von Covid-19; siehe Coronaviren) und hemmt bei niedriger Toxizität die Infektion von Vero-E6-Zellen (EC50 = 0,77 μm)[6]. Dabei hemmt das Nucleosidtriphosphat von GS-441524 ATP-kompetitiv die RNA-abhängige RNA-Polymerase der Viren (Abbildung 3; MERS-Coronavirus: IC50 = 0,032 μm)[7]. Als ATP-Analogon hemmt Remdesivir nicht nur die RNA-abhängige RNA-Polymerase, sondern kann auch als Substrat in die von dem Enzym generierten Oligonucleotide inkorporiert werden. Dabei führt es zum Kettenabbruch in der Position i+5 (delayed chain termination)[8].
Im Januar 2020 wurde in den USA ein SARS-CoV-2-positiver 35-jähriger Pneumonie-Patient mit Remdesivir behandelt. Bei diesem Einzelfall war an Tag 4 nach intravenöser Remdesivir-Gabe (= Tag 12 nach Krankenhausaufnahme) der Rachenabstrich, nicht aber der Nasopharynx-Abstrich virenfrei und der Patient fieberfrei[9].
Klinische Studien
Remdesivir wird in klinischen Studien zur Behandlung von Infektionen mit dem Ebola-Virus (Phase II) und mit dem Coronavirus SARS-CoV-2 (zwei Phase III-Studien in China ab dem 05.02.2020) untersucht[10,11].
In einer Studie zur Behandlung von Patienten im Kongo, die mit dem Ebola-Virus infiziert waren, wurde die Behandlung mit Remdesivir auf Grund unzureichender Verringerung der Mortalitätsrate vorzeitig abgebrochen[12].
Aufgrund präklinischer[4,6] und vorläufiger klinischer Daten[9] wird die Behandlung von Covid-19 mit Remdesivir als vielversprechend beurteilt[13].
Literatur
[1] Chun, B. K. et al., Methods for treating filoviridae virus Infections, US 20160122374 A1, (2016).
Suche in: Google Scholar
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[6] Wang, M.; Cao, R.; Zhang, L.; Yang, X.; Liu, J.; Xu, M.; Shi, Z.; Hu, Z.; Zhong, W.; Xiao, G., Cell Res., (2020) 30, 269–271; https://doi.org/10.1038/s41422-020-0282-0 [Prüfdatum 23.03.2020].
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[8] Tchesnokov, E. P.; Feng, J. Y.; Porter, D. P.; Götte, M., Viruses, (2019) 11, E326; https://doi.org/10.3390/v11040326 [Prüfdatum 23.03.2020].
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[10] Adis Insight, Remdesivir – Gilead Sciences; https://adisinsight.springer.com/drugs/800043325 [Prüfdatum 23.03.2020].
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[12] Mulangu, S. et al., N. Engl. J. Med., (2019) 381, 2293–2303; https://doi.org/10.1056/NEJMoa1910993 [Prüfdatum 23.03.2020].
[13] Ko, W. C.; Rolain, J. M.; Lee, N. Y.; Chen, P. L.; Huang, C. T.; Lee, P. I.; Hsueh, P. R., Int. J. Antimicrob. Agents, (2020), im Druck; https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2020.105933 [Prüfdatum 23.03.2020].
Lu, H., Biosci. Trends, (2020) 14, 69–71; https://doi.org/10.5582/bst.2020.01020 [Prüfdatum 23.03.2020]
Thornton, P. J.; Kadri, H.; Miccoli, A.; Mehellou, Y., J. Med. Chem., (2016) 59, 10400–10410; https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.6b00523 [Prüfdatum 23.03.2020]
Übersetzungen:
| E | remdesivir |
| F | remdésivir |
| S | remdesivir |