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Molnupiravir
Molnupiravir ist ein Nucleosid-Analogon, das zur Behandlung von COVID-19 (siehe SARS-CoV-2) untersucht wird. Anders als Remdesivir ist es oral verfügbar.
Eigenschaften
(4Z)-Uridin-4-oxim-5′-(2-methylpropanoat); | ||
Synthese
Abbildung 2 zeigt eine Synthese von Molnupiravir ausgehend von Uridin[1]. Zu einer verbesserten Methode mit anderer Reaktionssequenz siehe Literatur[2].
Pharmakologische Wirkungen
Molnupiravir ist das oral verfügbare Isopropylester-Prodrug des seit langem bekannten Nucleosid-Analogons N4-Hydroxycytidin[3] (siehe Abbildung 1 und Tabelle 1a) und dessen 5′-Mono-, Di- und Triphosphats (siehe Abbildung 1 und Tabelle 1b).
N4-Hydroxycytidin und seine 5′-Phosphate können in Form von Tautomeren vorliegen, wobei in wässriger Lösung die Imin-Form dominiert, die ihrerseits in cis- und trans-Konfiguration der Oxim-Doppelbindung vorkommen kann[4-6].
N4-Hydroxycytidin[7-9] und Molnupiravir[10,11] zeigen in Tierversuchen ein breites Spektrum antiviraler Wirkung gegen Influenza-Viren (siehe Grippe) und andere RNA-Viren. Sie werden nach Metabolisierung zum Triphosphat in virale RNA inkorporiert und führen zu Fehlern bei der Virus-Replikation[7,10]. Das Triphosphat von N4-Hydroxycytidin wird z. B. von der rekombinanten, humanen mitochondrialen RNA-Polymerase nur halb so gut als Substrat akzeptiert wie die nativen Nucleotide[12].
N4-Hydroxycytidin (IC50 = 0,03–0,9 μm; Cytotoxizität CC50 >10 μm)[13] und Molnupiravir[14] hemmen in vitro auch die Replikation von SARS-CoV-2. Dabei wird N4-Hydroxycytidin-5′-triphosphat von der viralen RNA-abhängigen RNA-Polymerase anstelle von Cytidin-5′-triphosphat (CTP) oder Uridin-5′-triphosphat (UTP, siehe Uridinphosphate) in den (−)-Strang der viralen RNA eingelesen. Verwendung dieses Strangs als Templat resultiert im Einbau von Guanosin-5′-triphosphat (GTP, siehe Guanosinphosphate) und Adenosin-5′-triphosphat (ATP) in den (+)-Strang und damit mutierter RNA-Produkte[15].
Klinisch wird Molnupiravir zur Behandlung von COVID-19 untersucht und hat sich bislang als sicher erwiesen[16,17].
Klinische Studien
Molnupiravir wird in klinischen Studien zur Behandlung von COVID-19 untersucht[18,19]. Da bei hospitalisierten Patienten kein klinischer Nutzen absehbar war, wurden die Studien nur an nichthospitalisierten Patienten weitergeführt. Zuvor wurden Gerüchte über eine mögliche mutagene Wirkung von Molnupiravir und unzureichende Sicherheitsstudien bekannt[20,21].
Literatur
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Suche in: Google Scholar
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[21] Cohen, J.; Piller, C., Science, (2020); https://doi.org/10.1126/science.abc7055 [Prüfdatum 11.11.2021]
Übersetzungen:
| E | molnupiravir |
| F | molnupiravir |
| S | molnupiravir |