Synapsen
(griechisch synapsis = Verbindung). Synapsen im ursprünglichen Sinn sind die Kontaktstellen von Neuronen untereinander oder mit innervierten Zellen (z. B. Sinneszellen, Muskelzellen oder Drüsenzellen), an denen Nervenimpulse von einer Zelle zur anderen übertragen werden. Der erstmals 1897 von dem Physiologen und Nobelpreisträger Sir Charles Sherrington für die neuronale Synapse geprägte Begriff wird im weiteren Sinne auch für über längere Zeit stabile Kontakte zwischen Immunzellen verwendet, die immunologischen Synapsen. Entsprechende Zellkontakte, die virologischen Synapsen, dienen Retroviren für die Reinfektion von Zellen des Immunsystems. Gelegentlich werden extrazelluläre lytische Kompartimente von Makrophagen mit fester Verbindung zu einem Substrat oder die Knochen resorbierende Lakune der Osteoklasten als lysosomale Synapsen bezeichnet[1,2].
Synapsen sind in der Regel asymmetrische Strukturen mit einer signalgebenden Zelle und einer Empfängerzelle. Sie werden durch Zelladhäsionsmoleküle, die mit dem Cytoskelett in Verbindung stehen, stabilisiert.
Neuronale Synapsen
Neuronale Synapsen sind Zellkontakte (puncta adhaerentes), die das Ende von Axonen mit einem Dendriten oder dem Soma des folgenden Neurons bzw. mit einer innervierten Zielzelle verbinden. Die an der Synapse beteiligten Membranen des Axons und der nachfolgenden Zelle werden als prä- bzw. postsynaptische Membran bezeichnet, dazwischen liegt der 2 bis 100 nm breite synaptische Spalt. Nach dem Mechanismus der Signaltransduktion (Signalübertragung) unterscheidet man elektrische Synapsen und chemische Synapsen, nach ihrer Wirkung auf die postsynaptische Zelle aktivierende (exzitatorische) und hemmende (inhibitorische) Synapsen.
Elektrische Synapsen
Bei den elektrischen Synapsen werden die Nervenimpulse (Aktionspotentiale) durch einen Ionenstrom über sogenannte „gap junctions“ von einer Zelle auf die andere übertragen. Diese zwei Zellen verbindenden Poren werden bei den Vertebraten durch die hexameren Connexine, bei den Invertebraten durch die Innexine gebildet[3,4]. Diese bringen die prä- und postsynaptische Membran mit einem Abstand von lediglich 2 bis 4 nm in sehr engen Kontakt und wirken darüber hinaus als spannungsgesteuerte Ionenkanäle. Die elektrische Signalübertragung ist schneller als die chemische und kann auch bidirektional erfolgen[5]. Elektrische Synapsen sind bei wirbellosen Tieren weit verbreitet, bei Säugern finden sie sich vorwiegend im Zentralnervensystem und in der Netzhaut des Auges[6,7].
Abbildung 1: Struktur der elektrischen Synapse. Die durch hexamere Connexine (= Connexone) gebildeten gap junctions bringen die prä- und postsynaptischen Membranen in engen Kontakt und leiten als spannungsgesteuerte Ionenkanäle den Nervenimpuls von Zelle zu Zelle.
Chemische Synapsen
Bei chemischen Synapsen wird der Nervenimpuls an der präsynaptischen Membran in ein chemisches Signal umgewandelt, welches wiederum das Membranpotential der postsynaptischen Membran verändert. Als chemische Signalsubstanzen dienen Neurotransmitter, die an der präsynaptischen Endigung des Axons in Vesikeln (synaptische Vesikel[8]) gespeichert und, ausgelöst durch einen Nervenimpuls bzw. den damit einhergehenden Einstrom von Calcium-Ionen in die präsynaptische Endigung, innerhalb von weniger als einer Millisekunde in den synaptischen Spalt freigesetzt werden (regulierte Sekretion)[9,10]. Der freigesetzte Neurotransmitter diffundiert zur postsynaptischen Zellmembran und bindet dort an spezifische Rezeptoren. Dabei handelt es sich entweder um ligandgesteuerte Ionenkanäle (ionotrope Rezeptoren), deren Aktivierung, d. h. Öffnung durch den Liganden Veränderungen des Membranpotentials der postsynaptischen Zelle zur Folge hat, oder um metabotrope Rezeptoren, deren Aktivierung Prozesse der intrazellulären Signaltransduktion in Gang setzt.
Ionotrope Rezeptoren können je nach Ionenselektivität exzitatorisch oder inhibitorisch wirken. Der Einstrom von Kationen (ausgelöst durch die Neurotransmitter Acetylcholin, Glutamat, Serotonin und ATP) bewirkt eine Depolarisation der Membran, d. h. ein exzitatorisches postsynaptisches Potential (EPSP), der Einstrom von Anionen (ausgelöst durch die Neurotransmitter γ-Aminobuttersäure und Glycin) dagegen eine Hyperpolarisation, d. h. ein inhibitorisches postsynaptisches Potential (IPSP)[11].
Abbildung 2: Schematische Darstellung der Erregungsleitung an der chemischen Synapse. Ein an der präsynaptischen Endigung eintreffendes Aktionspotential führt zur Öffnung spannungsgesteuerter Ionenkanäle und damit zum Einstrom von Calcium, das die Fusion synaptischer Vesikel mit der präsynaptischen Membran auslöst. Die freigesetzten Neurotransmitter (blaue Punkte) können über ionotrope Rezeptoren eine Depolarisation der postsynaptischen Membran bewirken oder über metabotrope Rezeptoren einschließlich der Autorezeptoren Signaltransduktionsketten auslösen. Die Signalwirkung wird beendet durch Abbau oder Wiederaufnahme des Neurotransmitters. Daran sind auch benachbarte Glia-Zellen beteiligt, die weiterhin Vorstufen für Neurotransmitter (blaue Quadrate) zur Verfügung stellen. Der synaptische Spalt wird von Zelladhäsionsmolekülen (hellgrau, dunkelgrau) begrenzt[12].
Glutamat, Glycin | bedeutsam für Langzeit-Potenzierung und synaptische Plastizität | ||||
langsames EPSP, regulatorische Funktionen[13] | |||||
Cys-Loop-Rezeptoren[11] | |||||
Motoneurone (quergestreifte Muskulatur), autonome Neurone (präganglionär), Parasympathikus (postganglionär) | |||||
γ-Aminobuttersäure (GABA) | Muscimol (siehe Fliegenpilz) | wichtigster inhibitorischer Rezeptor, vor allem bei Interneuronen | |||
purinerge Rezeptoren[14] | |||||
Cotransmitter-Rezeptor, reguliert u. a. die Vasokonstriktion | |||||
Die von metabotropen Rezeptoren ausgelösten Prozesse der intrazellulären Signaltransduktion steuern unter anderem die Konzentration der Rezeptoren an der postsynaptischen Membran oder die Stabilität der Synapse sowie die physiologische Reaktion der innervierten Zielzellen[15]. Dazu gehören G-Protein-gekoppelte Rezeptoren wie der GABAB-Rezeptor (siehe GABA-Rezeptoren), der muscarinische Acetylcholin-Rezeptor, die Dopamin- und Adrenorezeptoren sowie die Rezeptoren für Histamin und Neuropeptide.
Beendet wird die Wirkung des Signals entweder durch den Abbau des Neurotransmitters (z. B. durch Acetylcholin-Esterase) oder durch Aufnahme in die präsynaptische Zelle bzw. die umgebenden Glia-Zellen[9,16]. Die spezialisierte Ausstattung der präsynaptischen Membran mit synaptischen Vesikeln und der postsynaptischen mit Rezeptoren, damit assoziierten Signalkomponenten und Cytoskelettstrukturen[17] bedingt, dass die Signalübertragung ausschließlich in eine Richtung erfolgt.
Die Signalübermittlung an der chemischen Synapse unterliegt einem komplexen Netzwerk der Regulation. Dabei wird die Freisetzung von Neutrotranmittern unter Beteiligung präsynaptischer Neurotransmitter-Rezeptoren (Autorezeptoren) reguliert[18]. An der postsynaptischen Membran modulieren Desensitierung, Endocytose und Turnover der Rezeptoren die Weiterleitung des Signals[19-21]. Insbesondere werden bei wiederholter Erregung einer Synapse verstärkt exzitatorisch wirkende Rezeptoren zur postsynaptischen Membran rekrutiert, wodurch sich die Stärke der Antwort auf einen Nervenimpuls und die Stabilität der Synapse erhöhen (Langzeit-Potenzierung, long term potentiation, LTP). Die Langzeit-Potenzierung und der umgekehrte Prozess, die Schwächung inaktiver Synapsen (Langzeit-Depression, LTD) gelten als Grundlage für Lernen und die Ausbildung von Gedächtnis. Dabei sind Rückkopplungsmechanismen unter Beteiligung von NMDA-Rezeptoren[22-26] und des neurotrophen Faktors BDNF bedeutsam[27].
Die Ausbildung von Synapsen (Synaptogenese[28]) erfolgt hauptsächlich während der embryonalen und postnatalen Entwicklung, initiiert durch von den Zielzellen oder Glia-Zellen sezernierte neurotrophe Faktoren. Die primär durch membranständige Zelladhäsionsproteine vermittelten Zellkontakte werden stabilisiert durch in den synaptischen Spalt sezernierte Matrixproteine (ESP, extracellular scaffolding proteins), darunter Collagen XVIII, Thrombospondine (Tsp1-5), Osteonectin, das mit diesem verwandte Hevin (high endothelial venule protein, sparc-like protein 1) und Glypicane (siehe Heparansulfat). Einige davon sind weiterhin bedeutsam für die Rekrutierung ionotroper Glutamat-Rezeptoren und deren Clustering in der postsynaptischen Membran, z. B. die für Vertebraten typischen Vertreter leucine-rich glioma-inactivated protein 1 (Lgi1), Proteine der C1q-Familie einschließlich Precerebellin und die neuronalen Pentraxine (Nptx)[29].
Grundsätzlich sind Synapsen langlebige Strukturen, jedoch erfährt das neuronale Netzwerk Veränderungen während der Entwicklung und durch Lernprozesse (synaptische Plastizität)[30]. Eine wichtige Rolle spielen dabei die Glia-Zellen. Einerseits fördern sie die Synaptogenese, indem sie neurotrophe Faktoren und Matrixproteine sezernieren, andererseits sind sie an der Eliminierung schwacher, nicht mehr benötigter Synapsen (synaptic pruning) durch Autophagie, Komplement-Lyse oder Interleukin-Sekretion beteiligt[31]. Die vielseitige Bedeutung der Glia-Zellen für die Genese und Funktion der neuronalen Synapse führte zum Konzept der dreigliedrigen Synapse (tripartite synapse)[32,33].
Pathobiochemisch bedeutsame Störungen der synaptischen Transmission betreffen sowohl den Stoffwechsel oder die Freisetzung der Neurotransmitter als auch deren Rezeptoren. Bei der Parkinsonschen Krankheit entsteht durch die Degeneration dopaminerger Neuronen ein Mangel des Neurotransmitters. Die Autoimmunerkrankung Myasthenia gravis wird durch Autoantikörper gegen den nicotinischen Acetylcholin-Rezeptor ausgelöst. Beim Schlaganfall oder bei Schädel-Hirn-Traumata bewirkt die unkontrollierte Freisetzung von Glutamat aus dem geschädigten Gewebe eine Überstimulation ionotroper Glutamat-Rezeptoren und löst durch exzessiven Calcium-Einstrom in die postsynaptischen Zellen Apoptose aus, sodass auch primär nicht betroffenes Gewebe geschädigt wird.
Die chemische Synapse ist Angriffspunkt für Pharmaka und Toxine auf allen Ebenen der synaptischen Transmission: Das Antihypertonikum Reserpin hemmt die Einspeicherung von Catecholaminen in synaptische Vesikel. Die bakteriellen Toxine Tetanustoxin (siehe Tetanus) und Botulinumtoxin (siehe Botulismus) hemmen die Fusion synaptischer Vesikel mit der präsynaptischen Membran. Das Hornissengift enthält unter anderem die Neurotransmitter Acetylcholin und Serotonin. Agonisten (siehe Tabelle) bzw. Antagonisten (z. B. Bungarotoxin und Curare) der Neurotransmitter-Rezeptoren wirken aktivierend bzw. hemmend auf die postsynaptische Zelle. Benzodiazepine, Barbiturate, Alkohol und bestimmte Inhalationsnarkotika erhöhen über verschiedene Mechanismen die Öffnungswahrscheinlichkeit ionotroper GABA-Rezeptoren. Die indirekten Parasympathomimetika Neostigmin, Parathion und Sarin hemmen die Acetylcholin-Esterase. Die psychoaktiven Hemmstoffe der Monoamin-Oxidase erhöhen die Halbwertszeit der Catecholamine. Zur Behandlung der Parkinsonschen Krankheit werden L-Dopa als Prodroge, Dopamin-Rezeptor-Agonisten oder Hemmstoffe des Abbaus von Dopamin eingesetzt. Das Antiepileptikum Tiagabin hemmt die Wiederaufnahme von GABA aus dem synaptischen Spalt, Cocain die der Catecholamine. Die selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer sind wichtige Antidepressiva.
Immunologische Synapsen
Als immunologische Synapse wird ein über längere Zeit (Minuten oder Stunden) stabiler Zellkontakt zwischen Lymphocyten und Antigen-präsentierenden Zellen bezeichnet. Dabei führen Rezeptor-Ligand-Wechselwirkungen in einem Bereich, der 10 bis 20 % der Zelloberfläche umfasst, zu einem engen Membrankontakt (Abstand ca. 15 nm). Über die immunologische Synapse nehmen T-Lymphocyten Informationen auf, die zu ihrer Aktivierung, insbesondere der Ausbildung von Gedächtniszellen führen (die frühe Cytokin-Antwort und Proliferation können dagegen bereits nach wiederholtem kurzzeitigem Zellkontakt erfolgen). Weiterhin werden Effektorfunktionen zielgesteuert, z. B. die interzelluläre Kommunikation durch Ausschüttung von extrazellulären Vesikeln (Exosomen) oder die lytische Aktivität cytotoxischer T-Zellen durch Ausschüttung von Perforinen und Granzymen in den synaptischen Spalt[34-37].
Abbildung 3: Schema der Struktur der immunologischen Synapse. Im Zentrum (c-SMAC) reichern sich die an der Antigen-Präsentation beteiligten Komponenten und Co-Rezeptoren an. Der periphere und distale Bereich (p- und d-SMAC) unterscheiden sich bezüglich des Gehalts an Zelladhäsionsproteinen und Cytoskelett-Komponenten. Rote Kugel = Antigen; MHC = Haupthistokompatibilitätskomplex; TCR = T-Zell-Rezeptor; ICAM = interzelluläre Zelladhäsionsmoleküle; LFA = lymphocyte function-associated antigen; CD = CD-Antigene (siehe Differenzierungscluster); PKC = Protein-Kinase C; Lck = lymphocyte-specific protein tyrosine kinase[34].
Die Ausbildung der immunologischen Synapse erfolgt nach der Einwanderung von Lymphocyten in das Gewebe und erfordert deren durch Chemokine induzierte Polarisierung. Am vorderen Pol der Zelle, dem Lamellipodium, bilden sich durch Segregation von Membranproteinen der Plasmamembran konzentrische Cluster (supramolecular activation clusters, SMACs), die sich zu einer als Ochsenauge (bull's eye) bezeichneten Struktur formieren. In deren Zentrum (cSMAC) reichern sich T-Zell-Rezeptoren und costimulierende Rezeptoren wie CD2, CD4, CD8 oder CD28 an, des Weiteren mit diesen assoziierte Signaltransduktions-Komponenten wie Protein-Kinasen und Adapterproteine. Der periphere Ring (pSMAC) ist durch Adhäsionsproteine charakterisiert, vor allem das Integrin LFA-1, welches ICAM-1 (siehe Zelladhäsionsmoleküle) der Antigen-präsentierenden Zelle bindet und über Talin mit den Actin-Filamenten des Cytoskeletts in Verbindung steht. Im distalen Ring (dSMAC) sind CD43 und CD45 angereichert[34,36]. Die Dynamik des Cytoskeletts und damit verbundene mechanische Krafteinwirkung erhöhen die Affinität von Rezeptor-Ligand-Interaktionen innerhalb der immunologischen Synapse. Das führt, zusammen mit der durch Antigen-Bindung an T-Zell-Rezeptoren initiierten Signaltransduktion, zur Stabilisierung der immunologischen Synapse[38].
Auch die Verteilung der Membranproteine innerhalb der immunologischen Synapse unterliegt einer mit der Signalwirkung verbundenen Dynamik. Mit aktiven Signalkomponenten assoziierte T-Zell-Rezeptoren finden sich vor allem im distalen Ring. Von dort wandern sie kontinuierlich in das Zentrum ein, das nach der aktuellen Modellvorstellung als Sammelpunkt für inaktivierte, zur Endocytose bestimmte Rezeptoren gesehen wird. Daher müssen T-Zell-Rezeptoren kontinuierlich aus einem internen Pool zur Membran der Synapse nachgeliefert werden, um diese zu stabilisieren und die nachgeschaltete Signaltransduktion aufrechtzuerhalten[39,40].
Virologische Synapsen
Zellkontakte zwischen mit Retroviren infizierten Lymphocyten und nicht infizierten Zellen erhöhen die Effizienz der Virusinfektion in vitro und werden als Mechanismus der Immunevasion sowie im Zusammenhang mit der Effizienz antiretroviraler Therapien diskutiert. Direkte Zell-zu-Zell-Übertragung von Viren in vivo ist mit bildgebenden Verfahren belegt[41], in welchem Umfang diese zum Infektionsgeschehen im Organismus beitragen, ist noch nicht endgültig geklärt. In-vitro-Studien belegen eine strukturelle Ähnlichkeit der virologischen Synapse zur immunologischen Synapse[42].
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Übersetzungen:
| E | synapses |
| F | synapses |
| I | sinapsi |
| S | sinapsis |