COVID-19 Vaccine Moderna
COVID-19 Vaccine Moderna (mRNA-1273) ist ein Nucleosid-modifizierter RNA-Impfstoff zur aktiven Immunisierung gegen COVID-19 (siehe SARS-CoV-2). Nach Tozinameran ist es der zweite zugelassene RNA-Impfstoff.
Struktur
Die aktive Komponente des Impfstoffs ist eine in Lipid-Nanopartikel eingeschlossene einzelsträngige, Nucleosid-modifizierte Ribonucleinsäure (RNA) aus 4101 Nucleotiden (CX-024414, siehe Tabelle 1). CX-024414 codiert eine Variante des vollständigen, in der Präfusionskonformation stabilisierten Spike-Proteins von SARS-CoV-2. CX-024414 enthält sowohl flankierende 5′- als auch 3′-untranslatierte Regionen, eine Cap-Struktur und einen Poly(A)-Schwanz (siehe Abbildung 1).
Abbildung 1: Prinzipieller Aufbau der RNA CX-024414[1]. Cap = Cap-Struktur; UTR = untranslatierte Region.
CX-024414 codiert ein Translationsprodukt mit den Prolin-Substitutionen K986P und V987P innerhalb der Heptad-Wiederholungsdomäne 1 des Spike-Proteins[2]. Homologe Substitutionen im Spike-Protein des MERS-Coronavirus stabilisieren das Protein im Präfusionszustand und erhöhen dessen Expression und Immunogenität[3].
Sämtliche Uridin-Reste der RNA sind durch N1-Methylpseudouridin (m1Ψ; siehe Abbildung 2 im Stichwort Tozinameran) substituiert. Als modifizierte Cap-Struktur enthält sie am 5′-Terminus ein N7-methyliertes Guanosin in 5′–5′-Triphosphat-Verknüpfung mit 2′-O-Methylguanosin [5′-(m7G-(5′→5′)-ppp-Gm)]. Die Nucleoside 990a, 1365c, 1120g und 626u sind modifiziert. Die Synthese von CX-024414 erfolgt zellfrei durch in-vitro-Transkription eines DNA-Templates.
Formulierung
Die Lipid-Nanopartikel sind aus 1,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholin (einem Phosphatidylcholin), Cholesterol und den Lipiden SM-102 und PEG2000-DMG (siehe jeweils Abbildung 2 und Tabelle 2) aufgebaut.
SM-102 ist ein von Moderna Therapeutics entwickeltes, ionisierbares und bioabbaubares Lipid[4]. Bei im Vergleich mit anderen ionisierbaren Lipiden minimalen Nebenwirkungen führt es als Bestandteil von Lipid-Nanopartikeln in Nagetieren und Primaten zu einer effizienten Freisetzung von Ribonucleinsäure[5]. Zu den Funktionen ionisierbarer und PEGylierter Lipide siehe PEGylierung.
Im Unterschied zu Tozinameran kann der Impfstoff bei –15 °C bis –25 °C sieben Monate gelagert werden und ist bei 2 °C bis 8 °C 30 Tage haltbar.
Pharmakologische Wirkungen
Nach intramuskulärer Injektion des Impfstoffs wird ein kleiner Teil der mRNA von Zellen aufgenommen. Das bei der ribosomalen Translation gebildete Spike-Protein gelangt an die Zelloberfläche und löst eine Immunantwort aus. Präklinisch[2,6] und klinisch[1,7,8] induziert der Impfstoff in verschiedenen Tiermodellen Antigen-spezifische CD4+-T-Zell-Antworten (T-Zelle = T-Lymphocyt) und hohe Mengen an neutralisierenden Antikörpern gegen den Wildtyp (D614) und die mittlerweile dominierende D614G-Mutante des Virus.
Es werden zwei Injektionen von jeweils 100 μg Impfstoff im Abstand von 28 Tagen verabreicht. Die Wirksamkeit des Impfstoffs liegt bei 94,1%[8]. Nebenwirkungen beinhalten Reaktionen an der Injektionsstelle, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Muskelschmerzen, Gelenkschmerzen, Schüttelfrost, Übelkeit und Erbrechen und in Einzelfällen Anaphylaxien.
Klinische Studien
COVID-19 Vaccine Moderna wird in klinischen Studien zur Prävention von COVID-19 untersucht[9,10].
Zulassung
COVID-19 Vaccine Moderna (Moderna Biotech Spain, S. L.) ist in der EU seit dem 06.01.2021 zur Prävention von COVID-19 bei Empfängern ab 18 Jahren bedingt zugelassen[1]. Zuvor erfolgte eine Zulassung für die Anwendung in Notfallsituationen (Emergency Use Authorization) am 18.12.2020 in den USA[11]. Die Zulassung in der Schweiz erfolgte am 12.01.2021.
Literatur
[1] European Medicines Agency (EMA), COVID-19 Vaccine Moderna – COVID-19 mRNA Vaccine (nucleoside modified); https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/covid-19-vaccine-moderna [Prüfdatum 11.02.2021]
[2] Corbett, K. S. et al., Nature (London), (2020) 586, 567–571; https://doi.org/10.1038/s41586-020-2622-0 [Prüfdatum 11.02.2021]
[3] Pallesen, J. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, (2017) 114, E7348–E7357; https://doi.org/10.1073/pnas.1707304114 [Prüfdatum 11.02.2021]
[4] Benenato, K. E.; Kumarasinghe, E. S.; Cornebise, M., Compounds and Compositions for Intracellular Delivery of Therapeutic Agents, WO 2017049245 A2, (2017)
Suche in: Google Scholar
[5] Sabnis, S. et al., Mol. Ther., (2018) 26, 1509–1519; https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2018.03.010 [Prüfdatum 11.02.2021]
[6] Corbett, K. S. et al., N. Engl. J. Med., (2020) 383, 1544–1555; https://doi.org/10.1056/NEJMoa2024671 [Prüfdatum 11.02.2021]
[7] Anderson, E. J. et al., N. Engl. J. Med., (2020) 383, 2427–2438; https://doi.org/10.1056/NEJMoa2028436 [Prüfdatum 11.02.2021]
[8] Baden, L. R. et al., N. Engl. J. Med., (2021) 384, 403–416; https://doi.org/10.1056/NEJMoa2035389 [Prüfdatum 11.02.2021]
[9] U. S. National Institutes of Health; https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=mRNA-1273 [Prüfdatum 11.02.2021]
[10] European Medicines Agency (EMA), EU Clinical Trials Register, Clinical Trials for COVID-19 Vaccine Moderna; https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search?... [Prüfdatum 11.02.2021]
[11] U. S. Food and Drug Administration (FDA), Fact Sheet for Healthcare Providers Administering Vaccine (Vaccination Providers) – Emergency Use Authorization (EUA) of the Moderna COVID-19 Vaccine to Prevent Coronavirus Disease 2019 (COVID-19); https://www.fda.gov/media/144637/download [Prüfdatum 11.02.2021]