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Mikrobiom
(Mikroflora, Mikrobiota). Bezeichnung für die Gesamtheit der Mikroorganismen eines Lebensraums. Dabei gelten auch Organismen als Lebensraum, die zusammen mit dem sie besiedelnden Mikrobiom als Metaorganismus aufgefasst werden. Propagiert wurde der Begriff von Joshua Lederberg für das Mikrobiom des Menschen[1]. In Anlehnung an den englischen Sprachgebrauch wird gelegentlich das Metagenom einer Gemeinschaft von Mikroorganismen als Mikrobiom bezeichnet.
Wechselwirkungen zwischen Mikrobiom und Wirt
Siehe auch Literatur[2]. Im Mikrobiom finden sich Kommensalen (siehe Kommensalismus), Symbionten (siehe Symbiose) sowie Pathogene. Der Wirt bietet dem Mikrobiom einen konstanten Lebensraum mit von der äußeren Umwelt abweichendem Milieu. Mikroorganismen siedeln auf der Haut, im Verdauungstrakt, Urogenitaltrakt und den Atemwegen, seltener als Endosymbionten in Organen oder Körperflüssigkeiten bzw. innerhalb von Zellen. Vor der Invasion dieser Mikroorganismen, besonders vor opportunistischen Krankheitserregern, schützt sich der Wirt durch mechanische Barrieren (Epithel und Schleim), durch Sequestrierung von Spurenelementen wie Eisen oder Zink[3] und durch antimikrobielle Substanzen[4] bzw. reaktive Sauerstoff-Radikale als Komponenten der angeborenen Immunabwehr[5]. Im menschlichen Darm verhindert das sekretorische Immunglobulin A die Adhäsion der Mikroorganismen an Epithelzellen[5].
Nutzeffekte des Mikrobioms für den Wirtsorganismus sind
1. die Lieferung von Energiesubstraten, entweder durch Chemosynthese (siehe Chemotrophie) bzw. Photosynthese oder durch anaeroben Abbau (Gärung) schwer verdaulicher Nahrung zu kurzkettigen Fettsäuren, vor allem zu Acetat, Propionat oder Butyrat[6];
2. metabolische Komplementation, z. B. durch die Synthese von sekundären Gallensäuren oder Vitaminen[7];
3. die Unterstützung bei der Abwehr von Pathogenen[5];
4. die Förderung der Individualentwicklung oder Gesundheit durch Sekundärmetabolite[2];
5. spezielle Funktionen wie die Ausbildung von Leuchtorganen[8,9].
Mikroorganismen können direkt oder indirekt die Homöostase des Wirts beeinflussen. Mikrobielle Signalsubstanzen modulieren direkt den Stoffwechsel, die Immunabwehr und Gesundheit des Wirts[6]: Kurzkettige Fettsäuren binden als Liganden an G-Protein-gekoppelte Rezeptoren der FFAR-Familie (free fatty acid receptor); Butyrat kann zudem als Histon-Deacetylase-Inhibitor die Genexpression beeinflussen[10]; Gallensäuren wirken als Signalstoffe im Lipid- und Kohlenhydrat-Stoffwechsel, z. B. als Liganden von Farnesoid-X-Rezeptoren (FXR, siehe LXR) oder G-Protein-gekoppelten Rezeptoren[7]; Acetylcholin, Dopamin, GABA, Noradrenalin und Serotonin wirken als Neurotransmitter. Durch Interaktion mit Epithel- und Immunzellen modulieren Mikroorganismen die Produktion wirtseigener Botenstoffe und somit indirekt die Funktion des Immun- und Nervensystems oder über das Hypothalamus-Hypophysen-System den Hormonhaushalt[11].
Mikrobielle Enzyme können Xenobiotika entgiften oder Prodrugs aktivieren; einige mikrobielle Metabolite interferieren mit der Wirkung von Xenobiotika oder beeinflussen deren Umsetzung im wirtseigenen Stoffwechsel[12].
Eine veränderte Zusammensetzung des Mikrobioms (Dysbiose) infolge von Ernährungs- und Lebensgewohnheiten oder Antibiotikabehandlung kann Entgleisungen des Stoffwechsels oder Infektionskrankheiten begünstigen[6]. Fehlt das Mikrobiom, z. B. bei keimfreien Mäusen, erhöht sich der Nahrungsbedarf und es treten Entwicklungsstörungen im Nervensystem auf, die zu verringerter Stresstoleranz und Autismus-ähnlichen Symptomen führen[11].
Genetischer Austausch durch horizontalen Gentransfer innerhalb des Mikrobioms fördert u. a. die Verbreitung von Antibiotikaresistenzen, die bei Kommensalen weit verbreitet sind, und auch die Entstehung multiresistenter Pathogene[13,14]. In Einzelfällen ergänzt Gentransfer vom Mikroorganismus auf den Wirt dessen Stoffwechsel, so bei Vertretern der Hohltiere die Enzyme des bakteriellen Shikimisäure-Wegs für die Biosynthese aromatischer Aminosäuren oder des Glyoxylat-Cyclus für die Kohlenhydrat-Synthese[15]. Bei vielen obligat symbiontischen Mikroorganismen ist das Genom stark reduziert[16].
Entwicklung
Das Mikrobiom wird direkt von Generation zu Generation vererbt (vertikale Transmission, z. B. endosymbiontische Wolbachia sp. über die Keimbahn von Insekten[17]) oder aus der Umwelt neu rekrutiert (horizontale Transmission, z. B. bei der Reifung des menschlichen Mikrobioms nach der Geburt[18-20]).
Beispiele
Schwämme (Porifera): Das komplexe Mikrobiom der Schwämme mit Bakterien, Archaeen und Protozoen kann bis zu einem Drittel ihrer Körpermasse stellen. Autotrophe Mikroorganismen verbessern die Kohlenstoff-Bilanz, die Assimilation von Ammoniak erlaubt Stickstoff-Recycling im Schwammkörper. Schwammsymbionten synthetisieren Vitamine und zahlreiche bislang unbekannte Sekundärmetabolite, teilweise mit Abwehrfunktion gegen Bewuchs. Viele davon wurden erst durch Genome Mining identifiziert, einige zeigen pharmakologisch interessante Wirkungen[21].
Hohltiere: Das artspezifische Mikrobiom von Korallen sichert das Überleben in nährstoffarmem Wasser[15]. Endosymbiontische Dinoflagellaten (Symbiodinium sp.) liefern organischen Kohlenstoff durch Photosynthese, ihre tagesrhythmische Produktion reaktiver Sauerstoff-Radikale unterstützt die Immunabwehr des Wirts. Der Verlust der Dinoflagellaten bei Stress führt zur Korallenbleiche und zum Absterben der Kolonie. Weiterhin finden sich Stickstoff-Fixierer wie Rhizobien (siehe Knöllchenbakterien) oder endosymbiontische Cyanobakterien. Bei einigen Arten wurde metabolische Komplementation durch Cystein-Synthese beschrieben oder horizontaler Gentransfer (siehe oben). Durch Eutrophierung des Gewässers bedingte Veränderungen der Besiedlung des Korallenskeletts mit Bakterien, Algen und Pilzen fördern das Wachstum des Skeletts auf Kosten der Stabilität und können deshalb Korallenbleiche auslösen.
Bartwürmer (Pogonophora): Viele Bewohner von Hydrothermalquellen der Tiefsee beziehen ihre Energie von Chemosynthese betreibenden Mikroorganismen, die Sulfid, Methan oder molekularen Wasserstoff oxidieren[22]. Der darmlose Bartwurm Riftia pachyptila beherbergt fakultativ symbiontische Bakterien in spezialisiertem Gewebe, den Trophosomen. Der Endosymbiont, Candidatus Endoriftia persephone, liefert Energiesubstrate hauptsächlich durch mit Sulfid-Oxidation gekoppelte Kohlenstoff-Fixierung[23].
Mollusken (Weichtiere): Der Tintenfisch Euprymna scolopes beherbergt in seinem Leuchtorgan Vibrio . Dessen vom Wirt tagesrhythmisch gesteuerte Biolumineszenz hellt während der nächtlichen Jagd im Mondlicht die Silhouette des Tintenfischs auf[8,9] (vgl. auch Leuchtbakterien).
Insekten: Einige Wanzen, darunter die Bohnenwanze Riptortus pedestris, erwerben Resistenz gegen Fenitrothion durch Symbiose mit Bakterien der Gattung Burkholderia, die in Krypten des Mitteldarms leben und das Insektizid abbauen[24]. Endosymbiontische α-Proteobakterien der Gattung Wolbachia manipulieren die Fortpflanzung von Insekten, z. B. von Tsetse-Fliegen (Glossina sp.)[25].
Bei Termiten[26] und auf pflanzliche Nahrung spezialisierten Wirbeltieren (Wiederkäuer, Kaninchen u. a.[27]) bewerkstelligt die artenreiche Gemeinschaft von Prokaryonten und Ciliaten (siehe Protozoen) in den Gärkammern des Verdauungstrakts den Aufschluss von Cellulose.
Flechten enthalten neben photosynthetisch aktiven Cyanobakterien oder Algen eine vielfältige, funktionell wichtige Bakteriengemeinschaft[28].
Pflanzen: Pflanzenwurzeln kommunizieren mit dem Mikrobiom im umgebenden Boden, dem Wurzelraum, und nehmen Einfluss auf dessen Zusammensetzung[29]. Gesteuert durch Pflanzenwuchsstoffe und die pflanzeneigene Immunabwehr nehmen sie ausgewählte Spezies in die Wurzel auf oder treten in Kontakt mit Mykorrhiza-Pilzen[30-32]. Wurzelmikrobiom und Mykorrhiza fördern die Aufnahme von Nährstoffen aus dem Boden, Luftstickstoff fixierende Rhizobien verbessern die Stickstoff-Bilanz[29,33]. Das Wurzelmikrobiom schützt vor Pathogenen, z. B. durch Produktion antimikrobieller Substanzen[30,34], und erhöht die Toleranz gegen abiotischen Stress. Unterschiede in der Zusammensetzung des Mikrobioms in und um die Wurzel sind Grundlage für den Nutzeffekt des Fruchtwechsels in der Landwirtschaft[32,35].
Das Mikrobiom der Phyllosphäre ist durch extreme Schwankungen physikalischer Parameter (Temperatur, Licht- und UV-Strahlung, Trockenheit) und das durch die Barriere der Wachsschicht bedingte geringe Nährstoffangebot geprägt. Mikroorganismen der Phyllosphäre können organische Kohlenstoff-Verbindungen umsetzen und so Schadstoffe oder Pestizide entgiften und von der Pflanze produzierte flüchtige Substanzen modifizieren, darunter Signale für die Schädlingsabwehr[36].
Die Besiedlung des Nektars in Blüten durch Hefen u. a. erfordert Anpassungen an das zuckerreiche, hyperosmotische Milieu[37].
Das Mikrobiom des Menschen
Die Anzahl der Zellen im Mikrobiom jedes Menschen liegt nach neusten Schätzungen in der gleichen Größenordnung wie die seiner Körperzellen[38]. Bei den zugrunde liegenden Berechnungen wurde die große Spannbreite der Masse unterschiedlich differenzierter Zellen im menschlichen Körper berücksichtigt[39]. Frühere Schätzungen auf Basis der Masse einer „repräsentativen“ Säugetierzelle, welche die zahlenmäßige Überlegenheit der mikrobiellen Zellen um einen Faktor zehn propagierten, werden dadurch in Frage gestellt.
Bislang sind etwa 30 % der mikrobiellen Spezies charakterisiert. Dominierende Gruppe sind die Bakterien, hauptsächlich Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria, Cyanobacteria, Fusobacteria, Proteobacteria und Verrucomicrobia, daneben finden sich Archaeen, Protozoen und Viren[40]. Das Neugeborene übernimmt zunächst die Scheidenflora der Mutter oder beim Kaiserschnitt das Mikrobiom der Haut[41], danach differenzieren sich in Körperregionen wie Haut[19], Nasen-Rachenraum[20], Verdauungstrakt und Urogenitaltrakt spezifisch zusammengesetzte Mikrobengemeinschaften (Abbildung). Wechselseitige Interaktionen mit der Immunabwehr etablieren die Toleranz gegenüber Kommensalen und beeinflussen die Reifung des Immunsystems[42].
Abbildung: Die Mikrobengemeinschaften von Haut, Mundhöhle, Magen, Colon und Scheide des Menschen zeigen jeweils eine spezifische Zusammensetzung (nach Literatur[40]).
Das Mikrobiom der Haut zeigt in Abhängigkeit von Feuchtigkeit und Talgproduktion der jeweiligen Körperregion stark unterschiedliche Zusammensetzung[19]. Das kommensalische Bakterium Staphylococcus moduliert die körpereigene Immunabwehr und schützt vor Pathogenen; einige entzündliche Hauterkrankungen wie Akne und Dermatitis sind mit Dysbiose verbunden[43-45].
Das Mikrobiom des Darms[46] entwickelt sich innerhalb der ersten drei Lebensjahre. Neben dem Verlauf der Geburt beeinflusst die Säuglingsnahrung (Muttermilch oder Milchersatz) seine Zusammensetzung[18,47]. Der Anteil der im Darm des Säuglings dominierenden Bifidobacteria (Actinobacteria) und Milchsäurebakterien (Firmicutes) nimmt beim Wechsel auf feste Nahrung ab. Parallel dazu erhöht sich die Artenvielfalt, bei der Bevölkerung Europas und Nordamerikas ernährungsbedingt weniger stark als bei der Landbevölkerung Afrikas und Südamerikas[18,48]. Ballaststoffreiche Kost fördert die Vielfalt, kalorien- und fettreiche Diät („westlicher Lebensstil“) oder Zuckerersatzstoffe[49] verändern das Artenspektrum. Im Verlauf des Verdauungstrakts ändert sich milieubedingt das Artenspektrum und steigt die bakterielle Biomasse[40]. Der Tagesrhythmus der Nahrungsaufnahme steuert kurzfristig oszillierende Änderungen des Artenspektrums, Unregelmäßigkeiten durch Jetlag oder Schichtarbeit verursachen Dysbiose[50,51].
Die gesunde Darmflora schützt vor Infektionen durch Pathogene, z. B. durch Konkurrenz um Energiesubstrate oder Spurenelemente[3,5], Produktion von Peptid-Antibiotika (Lantibiotika, Bakteriozine, Mikrocine, Thiopeptide)[52] oder Aktivierung des Immunsystems[42]. Andererseits fördern Darmbakterien die Infektiosität bestimmter Viren, beispielsweise müssen Noroviren an ein Antigen von Enterobakterien binden, um menschliche B-Lymphocyten zu infizieren[53].
Die schützende Wirkung von ballaststoffreicher Kost vor entzündlichen Prozessen (Colitis, Asthma) wird vermutlich durch die Signalwirkung der kurzkettigen Fettsäuren vermittelt[6,54,55]. Veränderungen des Mikrobioms können die Entstehung von Krankheiten fördern, von Fettsucht und Diabetes über entzündlichen Erkrankungen der Leber und des Darms bis hin zu Krebs[56-58].
Die Erfassung der Daten zum menschlichen Mikrobiom und seiner Bedeutung für die Gesundheit ist Aufgabe des „Human Microbiome Project“ am NIH (National Institutes of Health)[59].
Analyse
Zur Aufklärung der Artenzusammensetzung des Mikrobioms dienen das Anlegen von Reinkulturen und die Identifizierung nicht kultivierbarer Mikroorganismen durch Methoden der Metagenomik oder Einzelzellgenomik.
Anwendung
Die Syntheseleistungen innerhalb des Mikrobioms übertreffen bei weitem die des Wirtsorganismus. Metabolom-Untersuchungen, funktionelle Tests und Genome Mining helfen, neue Wirkstoffe und deren Produzenten zu identifizieren.
Therapeutische Anwendungen sind Nahrungsergänzung durch Probiotika und Prebiotika, Stuhltransplantation bei durch Antibiotika ausgelöster, Clostridium-difficile-assoziierter Diarrhoe[60], in der Tiermedizin der Transfer von Panseninhalt bei Wiederkäuern[61].
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