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Phagentherapie
Biologisches Verfahren für die Therapie bakterieller Infektionen durch virulente Phagen oder durch von Phagen produzierte, bakteriotoxische Enzyme. Vor allem für die Elimination multiresistenter Keime wird die Phagentherapie als Ergänzung zur medikamentösen Therapie durch Antibiotika gesehen. Das enge Wirtsspektrum der Phagen erlaubt die Selektion von spezifisch gegen den jeweiligen Krankheitserreger gerichteten Therapeutika, die das Mikrobiom des Patienten nur marginal beeinflussen.
Geschichte
Das Konzept der Phagentherapie entwickelte Felix d'Herelle, nachdem er im Jahr 1915 im bakterienfreien Filtrat aus dem Stuhl von Dysenterie-Patienten unsichtbare Mikroben festgestellt hatte, die auf Agarkulturen des Dysenterie-Erregers klare Plaques bildeten. Als Ursache postulierte d'Herelle ein Bakterien parasitierendes Virus und prägte den Begriff des Bakteriophagen[1]. Bereits 1919 zeigte er die Verträglichkeit der Applikation isolierter Phagen im Selbstversuch und die Wirksamkeit der Phagentherapie an Patienten mit bakterieller Dysenterie. 1921 folgte die Behandlung von Staphylococcus-Infektionen der Haut durch Richard Bruygnoghe und Joseph Maisin, in den 1920er Jahren die Bekämpfung von Cholera-Epidemien in Indien durch d'Herelle und George Eliava und in den 1930er Jahren Studien zur Wundbehandlung an sowjetischen Soldaten durch G. A. Kokin u. a.[2,3]. Das von d'Herelle und Eliava 1923 gegründete bakteriologische Institut in Tbilisi/Georgien, heute Eliava-Institute of Bacteriophage, Microbiology & Virology (EIBMV), ist bis heute führend bei der Entwicklung der Phagentherapie und der Bereitstellung von Phagenpräparaten.
Kritik an der Methodik, die Entdeckung der Antibiotika und das Auftreten gegen Phagen resistenter Bakterien führten nach 1940 in westlichen Ländern zur Abkehr von der Phagentherapie, während in der ehemaligen Sowjetunion und in Polen die Anwendung weiter erforscht wurde. Am Ludwik-Hirszfeld-Institut in Breslau wird bis heute die Phagentherapie praktiziert. Vom Institut Pasteur bereitgestellte Phagenpräparate wurden in Frankreich bis in die 1990er Jahre appliziert. Erst die Problematik multipler Resistenzen gegen Antibiotika ließ das Interesse an der Phagentherapie auch in Westeuropa wieder aufleben[4,5].
Anwendungsfelder
In der Humanmedizin eignen sich virulente Phagen zur Elimination von Gram-positiven Bakterien oder Gram-negativen Bakterien einschließlich multiresistenter Keime[4]. Zum Einsatz kommen entweder standardisierte Cocktails mit einer Mischung von gegen gängige Erreger gerichteten Phagen, oder personalisierte Präparate mit gegen den spezifischen Krankheitserreger selektionierte Phagen. Klinische Studien nach aktuellem Standard zeigen die Sicherheit der Anwendung unter anderem bei Brandwundeninfektionen, Diarrhöe und diversen Entzündungen[6,7].
Mit der Applikation viraler DNA verbundene unerwünschte Effekte beim Patienten lassen sich durch den Einsatz isolierter lytischer Enzyme vermeiden. Endolysine, die spät im Infektionscyclus gebildet werden, lysieren speziesspezifisch nur bei einem engen Spektrum Gram-positiver Bakterien die Zellwand[8] und eignen sich insbesondere zum Auflösen von Biofilmen[9,10]. Bei ihrem Einsatz treten in der Regel keine Resistenzen auf[6,11,12]. Ein gegen Staphylococcus aureus wirkendes Endolysin (StaphefektTM) ist Bestandteil von Hautpflegeprodukten (Micreos Human Health).
In der Tier- und Pflanzenzucht wird die Phagentherapie prophylaktisch gegen Tier- oder Pflanzenkrankheiten[13] und gegen den Befall mit humanpathogenen Keimen[12] eingesetzt.
Bei der Lebensmittelverarbeitung lässt sich durch Phagen die Haltbarkeit von rohem Fleisch, Molkereiprodukten und Gemüse verlängern[12].
Gewinnung
Konventionelles Screening testet Phagen aus natürlichen Vorkommen (Gewässer, Abwasser, Fäkalien von Patienten) auf ihre Wirksamkeit gegen Pathogene[14]. Eine Bank therapeutisch interessanter Phagen befindet sich an der DSMZ im Aufbau.
Zu Ansätzen der synthetischen Biologie, Phagen mit veränderter Wirtsspezifität und erhöhter Verweildauer im Patienten gezielt zu generieren, siehe Literatur[6,15].
Risiken und Limitationen
Siehe auch Literatur[16]. Da die Integration von Phagen-DNA in das Genom von Bakterien deren Virulenz verändern kann, dürfen nur virulente Phagen mit obligatorisch lytischem Infektionscyclus therapeutisch eingesetzt werden. Weiterhin dürfen sie keine Gene für Antibiotika-Resistenzen oder Virulenzfaktoren tragen, die in das Genom der Zielzellen transferiert werden könnten.
Bakterien können auch gegen Phagen Resistenzen entwickeln. Infolge des natürlichen Wettrüstens, d. h. der Adaptation der Bakteriophagen an resistente Bakterien durch Mutation und Selektion, sind diese vergleichsweise selten. Die molekularen Grundlagen der Resistenz gegen Phagen, z. B. Mutationen in Zellwandproteinen, unterscheiden sich von denen für Antibiotika-Resistenzen, sodass die Therapie mit Phagen bzw. Antibiotika komplementär eingesetzt werden können[17]. Um Resistenzen vorzubeugen, werden Cocktails mit mehreren Phagen gegen ein und denselben Erreger appliziert, deren Zusammensetzung regelmäßig modifiziert werden muss. Auch simultane Applikation von Antibiotika wirkt der Resistenzentwicklung entgegen[6].
Intravenös applizierte Phagen aktivieren die angeborene und adaptive Immunabwehr und werden schnell durch Phagocyten eliminiert. Bei wiederholter Applikation können neutralisierende Antikörper die Wirkung schwächen. Durch Freisetzung bakterieller Endotoxine bei der Lyse können entzündliche Nebenwirkungen auftreten.
Recht
In Europa besteht derzeit (Stand 2017) keine klare rechtliche Grundlage für die Phagentherapie[18,19]. Als „Compassionate Use“ ist die Anwendung von Phagenpräparaten auf Basis nationaler Gesetzgebung und der Deklaration von Helsinki möglich. Zur Diskussion über Qualitätsstandards und Zulassungsfragen siehe Literatur[20].
In den USA ist die Anwendung von Phagen gegen Xanthomonas campestris pv. vesicatoria und Pseudomonas syringae pv. tomato im Gemüseanbau zugelassen (EPA Registration Number 67986-1) sowie gegen Escherichia coli O157:H7, Listerien und Salmonellen bei der Fleischverarbeitung (FSIS Directive 7120.1). Klinische Studien für therapeutische Anwendungen in der Humanmedizin sind noch nicht abgeschlossen (Stand 2017).
Literatur
[1] d'Herelle, F., Comptes Rendus Acad. Sci. Paris, (1917) 165, 373–375
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Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH (DSMZ), Bacteriophages and Phage Therapy, Questions and Answers: An Overview; https://www.dsmz.de/home/news-and-events/faq-phage-therapy.html [Prüfdatum 13.03.2018]
Übersetzungen:
| E | phage therapy |
| F | phagothérapie |