Novavax COVID-19-Impfstoff
Der Novavax COVID-19-Impfstoff (NVX-CoV2373) ist ein von Novavax Inc. entwickelter Protein-Impfstoff (subunit-vaccine; Untereinheitenimpfstoff) zur aktiven Immunisierung gegen COVID-19 (siehe SARS-CoV-2). Er basiert auf einer in der Eulenfalter-(Spodoptera frugiperda)-Zelllinie Sf9 produzierten Variante des Spike-Glycoproteins des SARS-Coronavirus SARS-CoV-2.
Struktur
Wirksamer Bestandteil des Novavax-Impfstoffs ist eine rekombinante Variante des aus 1273 Aminosäure-Resten bestehenden Volllängen-Spike-Glycoproteins des SARS-CoV-2-Virus. Für eine höhere Stabilität ist es gemäß der Abbildung modifiziert[1,2].
Abbildung: Schematischer Aufbau des modifizierten, monomeren Spike-Glycoproteins von NVX-CoV2373. S1, S2 = Untereinheiten, die in der Präfusionskonformation des Wildtyp-Proteins nichtkovalent miteinander verbunden sind. NTD = N-terminale Domäne; RBD = Rezeptor-Bindungsdomäne; SD1/SD2 = Subdomänen 1 und 2; FP = Fusionspeptid; HR1 und HR2 = Heptad-Repeat 1 und 2; CH = zentrale Helix; TM = Transmembran-Domäne. Drei S1/S2-Protomere assoziieren jeweils nichtkovalent zu einem Trimer. Die Furin-Spaltstelle (Furin, siehe Proprotein-Convertasen) wird durch die Mutation RRAR→QQAQ Protease-resistent. Die Substitutionen K986P und V987P erhöhen die Stabilität des Proteins. Eine Spaltung an der S2′-Schnittstelle erfolgt erst sekundär zur Spaltung an der S1/S2-Spaltstelle und würde das Fusionspeptid freilegen, das die Fusion der Membran von Virus und Wirtszelle initiiert.
Bei gleicher apparenter Molmasse wie das Wildtyp-Protein von 180 kDa haben die Protein-Micellen (siehe Rubrik Herstellung) des modifizierten Proteins bei gleichmäßigerer Größen-, Massen- und Formverteilung (Polydispersitätsindex: 0,29 vs. 0,46) einen geringeren hydrodynamischen Durchmesser (dynamische Lichtstreuung: 27,2 nm vs. 69,5 nm).
Die Bindungsaffinität des varianten Proteins zum Rezeptor des Wirts, dem humanen Angiotensin-konvertierenden Enzym 2, ist doppelt so hoch wie die des Wildtyp-Proteins (IC50 = 18 ng/mL vs. 36–38 ng/mL)[1]. Die Konformation des Proteins wurde durch Kryo-Elektronenmikroskopie charakterisiert[2].
Herstellung
Die Herstellung von NVX-CoV2373 beruht auf dem weit verbreiteten eukaryontischen Baculovirus-Expressionssystem für Glycoproteine (siehe Insektenzelllinien). Hierzu werden Sf9-Zellen mit rekombinanten Baculoviren infiziert, das Protein mit nicht-ionischen Detergentien extrahiert und gereinigt. Bei der Reinigung von NVX-CoV2373 werden die meisten Detergentien entfernt. Durch Tangentialflussfiltration mit Hohlfasern fällt das Protein in Form von Micellen eines mittleren Durchmessers von 27,2 nm in Kochsalz/Phosphatpuffer an, bei denen die Transmembrandomänen von vierzehn Protein-Trimeren an Polysorbat 80 (siehe Sorbitane) verankert sind[1,2].
Formulierung
Neben dem rekombinanten Protein enthält NVX-CoV2373 das proprietäre Adjuvans Matrix-MTM[3]. Matrix-MTM enthält zwei unterschiedliche Saponin/Lipid-Fraktionen (Matrix-ATM und Matrix-CTM), die aus jeweils 40 nm großen Partikeln bestehen. Sie enthalten unterschiedliche, gereinigte Saponin-Fraktionen des Seifenrindenbaums (Quillaja saponaria), Phospholipide und Cholesterol. Unter anderem stimuliert Matrix-MTM den Eintritt von Antigen-präsentierenden Zellen in die Injektionsstelle und verbessert die Antigen-Präsentation in naheliegenden Lymphknoten, wodurch die Immunantwort gestärkt wird.
Wirkungen
Präklinisch[1,4] in Mäusen und Primaten und klinisch[5] induziert es die Bildung von gegen das Spike-Glycoprotein gerichteten IgG-Antikörpern mit starker, neutralisierender Wirkung. Es führt es zu einer B- und CD4+/CD8+, TH1-dominierten (siehe T-Helferzellen) T-Zell-Immunantwort (T-Zelle = T-Lymphocyt)[1,5].
Klinisch werden Dosen von 5 μg und 25 μg Spike-Protein in Kombination mit Matrix-MTM gut vertragen, wobei die gleichzeitige Injektion des Adjuvans die Wirksamkeit des Impfstoffs signifikant verbessert und eine Verringerung der Dosis ermöglicht[5]. Die Schutzwirkung vor COVID-19 in Großbritannien liegt bei 89 % und ist in Südafrika geringer, je nach HIV-Status bei 60,1 und 49,4 %[6]. Impfstoff und Adjuvans werden vor der Anwendung durch intramuskuläre Injektion gemischt und können bei 2–8 °C gelagert werden.
Klinische Studien
NVX-CoV2373 wird in klinischen Studien zur Prävention von COVID-19 untersucht[7-9].
Literatur
[1] Tian, J. H. et al., Nat. Commun., (2021) 12, 372; https://doi.org/10.1038/s41467-020-20653-8 [Prüfdatum 24.02.2021]
[2] Bangaru, S. et al., Science, (2020) 370, 1089–1094; https://doi.org/10.1126/science.abe1502 [Prüfdatum 24.02.2021]
[3] Magnusson, S. E.; Reimer, J. M.; Karlsson, K. H.; Lilja, L.; Bengtsson, K. L.; Stertman, L., Vaccine, (2013) 31, 1725–1733; https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2013.01.039 [Prüfdatum 24.02.2021]
[4] Guebre-Xabier, M. et al., Vaccine, (2020) 38, 7892–7896; https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2020.10.064 [Prüfdatum 24.02.2021]
[5] Keech, C. et al., N. Engl. J. Med., (2020) 383, 2320–2332; https://doi.org/10.1056/NEJMoa2026920 [Prüfdatum 24.02.2021]
[6] Wadman, M.; Cohen, J., Science, (2021); https://doi.org/10.1126/science.abg8101 [Prüfdatum 24.02.2021]
[7] Adis Insight, NVX CoV 2373; http://adisinsight.springer.com/drugs/800057632 [Prüfdatum 24.02.2021]
[8] U. S. National Institutes of Health; https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=NVX-CoV2373 [Prüfdatum 24.02.2021]
[9] European Medicines Agency (EMA), EU Clinical Trials Register, Clinical Trials for NVX-CoV2373; https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search?query=NVX-CoV2373 [Prüfdatum 24.02.2021]
Übersetzungen:
| E | Novavax COVID-19 vaccine |